Synchronizace cirkadiánních rytmů má význam i u léčby úzkosti

Jedno ze satelitních sympozií, která proběhla v rámci programu 55. česko‑slovenské neuropsychofarmakologické konference v Jeseníku, se týkalo možností farmakologického ovlivnění poruch cirkadiánního rytmu. V centru zájmu zde stála otázka, zda je možné tento koncept rozšířit i na jiné klinické problémy než na depresi. Tuto část programu kongresu podpořila společnost Servier.

„O významu ovlivnění cirkadiánních rytmů u deprese již toho víme poměrně hodně. Z úpravy jejich desynchronizace by však možná mohli profitovat i nemocní s jinými duševními poruchami, například s úzkostí,“ uvedl předsedající sympozia prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc. A právě úzkost byla v centru zájmu sympozia.

Prvním přednášejícím byl doc. MUDr. Radovan Přikryl, Ph.D., z Psychiatrické kliniky FN Brno. Ten v úvodu své prezentace shrnul některé dosavadní poznatky o cirkadiánním rytmu, tedy nejvýznamnějším z cyklických biologických jevů. Jeho základní regulace je dána genovými polymorfismy tzv. časových genů. Úlohu pacemakeru obstarává oblast suprachiasmatického jádra. „Tato struktura reguluje produkci melatoninu v epifýze, zpětnovazebná smyčka je v tomto případě inhibována především dopadem jasného bílého světla na sítnici. To umožňuje synchronizaci s denní dobou,“ vysvětlil doc. Přikryl.

Existuje mnoho souvislostí mezi časovými geny a celou řadou onemocnění – a to nejen duševních. Z afektivních poruch byly v tomto směru nejdříve zkoumány depresivní poruchy. „Jsou popsané asociace mezi časovými geny a jednotlivými fenotypy depresivní poruchy. Podobné asociační vazby mohou být důležité i u úzkostné poruchy. Velká finská studie nalezla tři časové geny, které mají jasnou spojitost s různými úzkostnými stavy. Asi nejzajímavější z nich je ten s genovým polymorfismem pro dopaminergní D2 receptor, jehož aktivita souvisí právě s dopadáním bílého světla na sítnici.“

Pravděpodobným patofyziologickým podkladem může být i narušení regulace kortisolu u úzkostných poruch. „Plazmatický kortisol a melatonin jsou vzájemně komplementární. V noci melatonin stoupá, zatímco kortisol klesá.“ Tyto zpětnovazebné vztahy jsou pak dále prohlubovány projevy nemoci. „Úzkost narušuje přirozené časovače – zeitgebery. Vede k omezení sociálních aktivit a poškozuje vztahy. U nemocných často vidíme vyhýbavé chování. Důležitým faktorem je narušený spánek. Ten z hlediska anxiety představuje silný rizikový faktor – poruchy spánku zvyšují riziko rozvoje úzkosti dvakrát až třikrát,“ uvedl doc. Přikryl.

Ze všech těchto důvodů (a některých dalších) farmakologický výzkum cílí svou pozornost právě na suprachiasmatické jádro. To obsahuje kromě melatoninergních (MT1 a MT2) receptorů také serotoninové 5HT2C receptory. „V období noci dochází ke vzestupu produkce melatoninu. Za bílého světla jeho sekrece klesá. Jestli však současně blokujeme 5HT2C receptory, dochází ke snížení tohoto poklesu a určitá produkce melatoninu je zachována,“ popsal doc. Přikryl.

Molekulou, která působí právě toto, je agomelatin. Jde o agonistu melatonergních receptorů a antagonistu serotoninových 5HT2C receptorů. Účinek agomelatinu na melatoninové receptory obou typů (MT1 a MT2) je obdobný jako u melatoninu, ale je dlouhodobější. Současné antagonistické působení agomelatinu na serotoninové receptory 5HT2B a 5HT2C vede ke zvýšení koncentrace noradrenalinu a dopaminu v hippocampu a frontální kůře mozku, čímž se vysvětluje část jeho antidepresivního působení. Afinita k ostatním receptorům je minimální, což pravděpodobně koreluje s příznivým bezpečnostním profilem tohoto léku.

Antagonismus 5HT2C receptorů má přitom anxiolytický efekt, jejich blokáda je spojena s protektivním vlivem na extrapyramidové syndromy, pozitivně ovlivňuje negativní a kognitivní příznaky schizofrenie. Příkladem obdobně zacílených léčiv jsou mianserin, mirtazapin nebo trazodon, které ovšem ovlivňují mnohem více receptorů než jen 5HT2C a tím jsou dány jejich další žádoucí, ale i mnohé nežádoucí účinky.

„U takového komplexního ovlivnění byly pozorovány pozitivní výsledky u animálních modelů anxiety například na test vyvýšeného bludiště, Vogelův a Gellerův konfliktní test či test ultrasonické vokalizace. I humánní studie prokázaly pozitivní výsledky ve studiích zaměřené na depresivní poruchy s komorbidní anxietou. Tato komorbidita je přitom velmi častá, týká se až šedesáti procent pacientů trpících depresí,“ uvedl doc. Přikryl.

Na jeho sdělení reagovala otázka z pléna, zda by stejného účinku nešlo dosáhnout kombinací trazodonu a melatoninu. Odpovědi se ujal prof. Höschl. „Ukázalo se, že to není možné kvůli velmi širokému receptorovému spektru a nemožnosti tyto léky zkombinovat vzhledem nevýhodnému poměru poločasů obou látek,“ řekl.

Problémové pole úzkostných poruch

Více na klinický pohled se zaměřila MUDr. Jiřina Kosová, která se terapii úzkostných poruch věnuje v rámci Psychiatrického centra Praha. Upozornila na obrovské rezervy, které v přístupu k této skupině chorob stále přetrvávají. „Dá se říci, že téměř každý čtvrtý z nás bude mít někdy v průběhu života problém s úzkostnou poruchou, přitom ale jen jeden z pěti pacientů má nebo bude mít adekvátní léčbu. Pozitivní však je, že u této skupiny chorob je jak farmakoterapie, tak i psychoterapie velmi efektivní,“ uvedla MUDr. Kosová s tím, že léčbou první volby jsou zatím inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a duální inhibitory (SNRI). Ve specifických situacích mají své místo v terapii i tricyklická antidepresiva a antipsychotika.

Dále MUDr. Kosová shrnula některá současná doporučení léčby úzkostných poruch. Akutní fáze trvá šest až dvanáct týdnů (u starších pacientů déle). Při nedostatečné odezvě na léčbu je na místě přezkoumání diagnózy, dávky léku a koexistujících psychosociálních stresorů. Dalším krokem může být eskalace dávky, výměna stávající terapie za jiný lék, ať už ze stejné nebo jiné lékové skupiny, případně kombinace léčiv. „Jsou také klinické situace, kdy prostě čekáme,“ připustila MUDr. Kosová a zdůraznila, že u úzkostných poruch je extrémně vysoké riziko relapsu.

Pacient i lékař musejí projevit trpělivost. Udržovací fáze léčby trvá minimálně rok po dosažení plné remise, u závažné obsedantně‑kompulzivní poruchy může jít o celoživotní terapii. Dávka antidepresiva zůstává i v udržovací fázi stejná. Farmakologickou léčbu je třeba v tomto případě vysazovat pomalu, a to kvůli prevenci syndromu z vysazení.

Častou chybou pak je neadekvátní podávání benzodiazepinů. „Osmdesát procent těchto léků u nemocných s úzkostí předepisují praktici, ale jen u každého desátého pacienta jsou předepsány správně,“ upozornila MUDr. Kosová. Úzkostné poruchy podle ní stále představují problémové pole.“ Jsou často doprovázeny komorbiditami a vegetativní hyperaktivitou. Čelíme tu špatné compliance pacientů a nadužívání nevhodných kombinací. Z těchto a mnoha dalších důvodů zde přetrvává neustálá potřeba nových terapeutických přístupů.

I proto se tak zajímáme o agomelatin. Konečně máme antidepresivum s jiným mechanismem účinku, a tak do něj pochopitelně vkládáme spoustu nadějí. U pacientů s depresí už první studie ukázaly, že po podání tohoto léku velmi dobře ustupují i úzkostné příznaky. Toto působení je silnější u více úzkostných nemocných. U depresivních poruch účinkoval jako výkonnější anxiolytikum i v porovnání se SSRI a SNRI. Důležité je, že efekt agomelatinu je překvapivě brzký. Rozdíly byly patrné už druhý týden, rychlost nástupu účinku je tedy podobná, jakou známe u benzodiazepinů,“ uvedla MUDr. Kosová.

Efektu agomelatinu přímo u nemocných s generalizovanou úzkostnou poruchou se věnoval například D. J. Stein. V roce 2008 zveřejnil studii, podle které padesát procent nemocných léčených agomelatinem dosáhlo do měsíce padesátiprocentního zlepšení. V recentní práci z roku 2012 potvrdil, že riziko relapsu bylo daleko vyšší v placebové skupině než ve větvi, kde byl podáván agomelatin. Tato studie trvala šest měsíců, agomelatin byl podáván nejprve po dobu 16 týdnů a v této léčbě se pokračovalo u těch, kteří na iniciální terapii reagovali. Riziko relapsu bylo vyšší v placebo skupině (30,7 %) než v agomelatoninové skupině (19,5 %). Podobné výsledky byly pozorovány i v podskupině se závažnější symptomatikou na počátku sledování.

„U tohoto léku se začíná se zkoušením i u panické úzkosti, obsedantně‑kompulzivní poruchy nebo sociální fobie. U těchto nozologických jednotek však zatím máme k dispozici spíše jen kazuistická sdělení,“ řekla MUDr. Kosová.

Všichni pacienti s úzkostí jsou přitom extrémně citliví na nežádoucí účinky léků. „Pečlivě si čtou příbalové letáky, neustále se pozorují, léky vysazují. Proto je pro nás tak důležité, že agomelatin je výborně tolerován, jeho bezpečnostní profil je téměř shodný s placebem a nenacházíme u něj ani syndrom z vysazení,“ zdůraznila MUDr. Kosová.

Emoční oploštění – podceňovaný nežádoucí účinek léčby deprese

S prezentací nazvanou Úzkost a deprese v kontextu jejich léčby vystoupil primář Psychiatrické léčebny Bohnice MUDr. Michal Maršálek, CSc. Hovořil o některých opomíjených a těžko kvantifikovatelných limitech dosud používaných antidepresiv.

„Naše nálady a některé léky mění selekci podnětů, které vytvářejí náš celkový dojem o světě. SSRI antidepresiva sice zlepšují negativní afektivní příznaky (ustupuje napětí, výbušnost, autoakuzace, hněv, smutek), nedostatečně však stimulují pozitivní afektivní příznaky. Při léčbě těmito přípravky u některých nemocných přetrvává nižší dynamogenie, nižší motivovanost, anhedonie, pocit, že emoce jsou víc ovlivňovány rozumem než citem, ztrácí se schopnost plakat, dochází k zanedbávání vzhledu, protože vzniká blažený pocit, že je všechno jedno. Serotoninergní efekt může vést k omezení emocí se snížením, či dokonce ztrátou schopnosti rozlišovat význam jak podnětů odměny, tak podnětů averzivních. Někteří pacienti léčení SSRI označují takovou zkušenost jako emoční oploštění. Popisují redukci intenzity všech emocí, říkají: Připadám si blokovaný, tupý, necitlivý. Je jim dobře, ale nic necítí. Jsou klidní, ale na nic se netěší. U některých pozorujeme až kompletní chybění emocí. Zajímavé je, že tyto účinky pacienti vztahují k farmakologické léčbě, odlišují je od vlastní emoční poruchy. Pokud jsou vnímány jako nežádoucí, ovlivňují adherenci k terapii. Některé reziduální příznaky při léčbě SSRI tedy mohou být iatrogenní,“ vysvětlil MUDr. Maršálek. „Přitom to, čemu říkáme úzdrava, by v sobě mělo zahrnovat právě tyto pozitivní příznaky, jako je schopnost prožívat štěstí a radost, zájem o činnosti, schopnost nadchnout se či znovunabytá sebedůvěra,“ dodal. „Tím, že léčbou celkově zvyšujeme koncentraci serotoninu, působíme relativní snižování dopaminu s dopadem na systém odměny a prožívání radosti. Agomelatin je schopen takové emoční oploštění zmírňovat, mimo jiné i díky tomu, že zvyšuje aktivitu pozitivní emoční paměti. Bylo prokázáno, že zmírňuje anhedonii více než venlafaxin. Blokáda 5HT2C receptorů způsobená agomelatinem působí anxiolytický efekt bez zvýšení extracelulárního serotoninu v amygdale a hippocampu. Zrušením tlumivého vlivu 5HT2C na dopamin a noradrenalin dochází také k žádoucímu zvýšení (disinhibici) vyplavení dopaminu a noradrenalinu v prefrontálním kortexu.“

Podle MUDr. Maršálka se z perspektivy lékaře a pacienta liší už odpověď na zásadní otázku, co je cílem léčby, čeho chceme dosáhnout. „Lékaře jako první napadne zdraví, pacienta štěstí. Proto si někdy lékař s pacientem nerozumí. Agomelatin se k tomu štěstí blíží více.“

Sovy versus skřivani

O chronobioterapii v léčbě depresivní poruchy hovořil MUDr. Martin Anders, Ph.D., z Psychiatrické kliniky 1. LF UK a VFN. „Cirkadiánní rytmus je něco, co zdravý člověk vůbec nevnímá. Jeho narušení může naopak vnímat až překvapivě výrazně. Všechny buňky mají svůj cirkadiánní rytmus a má jej i každá orgánová soustava. Část jeho nastavení je přitom trvalá. Dokonce existuje i práce, podle které je v blízkosti genu PER1 zhruba zapsána i hodina, ve které jedinec zemře, naštěstí nikoli datum.“

MUDr. Anders se dále věnoval některým praktickým aspektům chronobioterapie. Ta v sobě zahrnuje nejrůznější postupy psychoterapeutické i farmakoterapeutické a také například fototerapii či spánkovou deprivaci. „Někdy ale jde o ty nejjednodušší věci. Všichni se setkáváme s pacienty, kteří profitují z určitého režimu oddělení, protože sami si nedokážou rytmus synchronizovat.“

Tato léčba by měla být v souladu s chronotypem pacienta. Ten je geneticky determinován, ale vyvíjí se s věkem. V produktivním věku přibližně čtyřicet procent lidí představuje tzv. ranní typy, zhruba polovina je nevyhraněná a výrazně večerních je menšina. „U těch je vyšší riziko vzniku závislosti, často zažívají něco, co můžeme označit jako sociální jetlag,“ upozornil MUDr. Anders. Pro orientační určení chronotypu může posloužit škála, která obsahuje čtyři jednoduché otázky. „V praxi má smysl se takto ptát, když chceme správně načasovat například fototerapeutické aplikace. Již dnes můžeme konstatovat, že můžeme léčit i nesezonní depresivní poruchy. Efekt takové intervence je někdy pronikavý, nutná je však adekvátní intenzita, která je deset tisíc luxů po dobu půl hodiny.“

U zdravých osob je „eveningness“ oproti „morningness“ spojena s pocitem nižší úrovně energie, smutkem, potížemi s koncentrací a neschopností cítit. U pacientů trpících depresí je večerní typ asociován s vyšší závažností depresivních symptomů a vyšší mírou úzkosti. Tito nemocní jsou vážněji postiženi v oblasti práce a aktivit. Pravděpodobnost dosažení remise je u nich nižší.

„Do tohoto kontextu zapadá i podávání agomelatinu. Klinická hodnocení přinášejí již první data o tom, že lék dokáže ovlivnit nastavení chronotypu a do určité míry jej posunout. Tyto práce jsou výjimečné mj. v tom, že zahrnují i autoevaluační škály, tedy to, jak se sami pacienti cítí. To jsme u starších léků neviděli. Pacienti se vyjadřují k tomu, jestli se cítí aktivněji během dne, nebo hodnotí svůj spánek. To je myslím velmi dobře. Agomelatin přináší inovativní mechanismus účinku. Podobné inovace mohou být efektivní i tam, kde dosavadní léčba selhává. Mohou být i alternativou léčby tam, kde nebyla předchozí tolerována. Jsou jednoznačně bezpečnější z důvodu zpřísnění pravidel regulátorů a v neposlední řadě přinášejí nové pohledy na samotné onemocnění a pozitivně mění to, jak široce přemýšlíme o našich nemocných,“ shrnul MUDr. Anders.

Zdroj: Medical Tribune