Světová hematologie v San Franciscu

Perspektivní inhibitory faktoru Xa


Hned několik studií testovalo nové možnosti prevence fatálních tromboembolií u vysoce rizikových populací pacientů, jako jsou onkologičtí nemocní léčení chemoterapeutiky, pacienti podstupující velké ortopedické výkony nebo nemocní s fibrilacemi síní či hlubokými žilními trombózami. Ve studii PROTECHT byl prokázán přínos nízkomolekulárního heparinu nadroparinu na redukci rizika a incidence tromboembolických příhod u nemocných léčených protinádorovými chemoterapeutiky, a to o 47 procent! Studie EQUiNOX potvrdila u pacientů s fibrilacemi síní přednosti nového inhibitoru faktoru Xa, označovaného zatím jen zkratkou DU-176b, před warfarinem v tom, že při stejné účinnosti vykazuje významně méně nežádoucích interakcí s jinými léky i s potravou. Ve studii RECORD 4 se jiný perspektivní inhibitor faktoru Xa - rivaroxaban - ukázal účinnější než standardně užívaný enoxa-parin v prevenci žilního tromboembolismu u pacientů po velkých ortopedických výkonech; přitom se nijak nezvýšilo riziko krvácení a předností je i možnost perorálního podání namísto subkutánních injekcí. Byly též představeny výsledky studie s novým přípravkem tetrahydrobiopterinem schopným zlepšovat endoteliální dysfunkci u pacientů se srpkovitou anémií, u nichž je porucha syntézy NO jako významného regulátoru vasorelaxace významným komplikujícím faktorem.





Výsledky řady studií dokladem pokroků onkohematologie



Hematologické malignity - lymfocytár-ní a myeloidní leukémie, Hodgkinovy i nonhodgkinské lymfomy a myelomy -jsou tradičně léčeny různými kombinacemi chemoterapeutik, biologik, radioterapie a autologní či alogenní transplantace kmenových buněk (získávaných ať už z kostní dřeně, periferní či pupečníkové krve). Transplantace se již v řadě indikací stala součástí standardních léčebných postupů a několik studií prezentovaných v San Franciscu přineslo nové poznatky o možnostech jejího využití ke zlepšení léčebných odpovědí a prodlouženému přežívání nemocných s různými typy maligních onemocnění krve.


Stejně povzbudivé byly i výsledky s využitím nových léků. Tak např. studie REaCH prokázala v průměru desetiměsíční prodloužení přežití bez progrese u pacientů s relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií při kombinační terapii na bázi rituximabu.


Ve studii PROPEL se podařilo prokázat dobrou odpověď na nový přípravek pralatrexat u pacientů s relabujícím či refrakterním lymfomem periferních T-buněk, předtím neúspěšně léčených jinými způsoby včetně transplantace autologních kmenových buněk (pralatrexat je selektivně transportován do nádorových buněk, kde se ve vysokých koncentracích kumuluje a inhibuje syntézu DNA).


Prezentovány byly rovněž výsledky první rozsáhlé studie mortality u onkologických pacientů užívajících k terapii anémie vyvolané chemoterapií rekombinantní přípravky stimulující erytropoezu (epoetin alfa, epoetin beta a darbepoetin alfa v kombinaci s transfuzemi versus transfuze samotné); tato studie ukázala zvýšené riziko úmrtí i zhoršené celkové přežívání, její autoři proto doporučují před jejich nasazením vždy pečlivě zvažovat poměr očekávaného prospěchu a možných rizik.


V San Franciscu byl rovněž prezentován objev nového tumor-supresivního genu TET2; jeho význam spočívá v tom, že právě on je inaktivován u významného procenta pacientů s myeloproliferativními onemocněními.



Pozornost patřila trombocytopeniím



Podobně jako již předtím na výročním zasedání Evropské hematologické společnosti (EHA) v Kodani se i v San Franciscu dostaly do centra zájmu trombocytopenické stavy. Je tomu tak především proto, že nové principy léčby nyní umožňují nejen omezit destrukci trombocytů, ale také stimulovat jejich tvorbu. Trombocytopenie totiž mohou být důsledkem nejen zvýšeného odbourávání destiček v krevním oběhu a ve slezině či játrech, ale i snížené produkce destiček v kostní dřeni. Tyto procesy mohou vyvolávat některé anémie, nádory, virové či bakteriální infekce a dokonce i imunizace či medikace. Normální počet krevních destiček je u dospělého 150 až 450 x 109/litr, a jejich pokles, zejména pak pod kritickou hranici 30 x 109/litr, vyvolává menší či větší komplikace. Tak např. idiopatická trombocytopenická purpura (byť výjimečně může určitý čas probíhat i asymptomaticky) se projevuje spontánní tvorbou krevních podlitin, vznikem petechií, krvácením z nosu či dásní a krvácením do sliznic trávicího či močového traktu. Velká část nemocných je však ohrožena fatálně - zejména klesne-li počet trombocytů pod 5 x 109/litr, hrozí již velmi vážné až život ohrožující hemorrhagie - ať už jde o vnitřní krvácení do zažívacího traktu nebo hemorrhagické mozkové příhody.





Téma dne - idiopatická trombocytopenická purpura



Idiopatická (imunitní) trombocytopenická purpura (iTP) je autoimunitní onemocnění, charakterizované abnormálně nízkým počtem trombocytů (trombocytopenií) v cirkulující krvi (pod 30 x 109/litr). Jde o typickou diagnózu "per exclusionem"; pro její stanovení je třeba vyloučit všechny jiné možné příčiny, které by k trombocytopenii mohly vést sekundárně. incidence onemocnění se udává v USA asi 9,5, v Evropě vrozmezí 6-10/100 000 obyvatel a zvyšuje se s věkem. V mladším věku jsou ženy postihovány zhruba dvakrát častěji než muži, později se poměr vyrovnává. Údaje o prevalenci iTP jsou značně variabilní, odhaduje se, že v USA postihuje asi 60 000 a v zemích Evropské unie na 50 000 lidí; přesná data o situaci v České republice by měla být brzy dostupná díky studii, která nedávno proběhla na velmi precizně definované populaci celého Jihomoravského kraje. idiopatická trombocytopenická purpura se vyskytuje ve formě akutní (převážně u dětí ve věku 3-5 let, obvykle po virové infekci sezónního charakteru) a chronické (převážně u dospělých, bez sezónních výkyvů, vážnějšího charakteru). Zatímco u akutní iTP dochází k remisi ve většině případů, u formy chronické je to naopak v méně než deseti procentech; u zbylých je nezbytná dlouhodobá léčba.


Pokud jde o patofyziologii, velmi dlouho se soudilo, že zcela dominantním mechanismem je zvýšená destrukce již vytvořených trombocytů, navozovaná autoprotilátkami syntetizovanými lymfocyty. Postupné prohlubování znalostí patogeneze onemocnění však svědčí o tom, že svou roli hraje rovněž suboptimální produkce destiček v kostní dřeni; autoprotilátky totiž inhibují rovněž růst a dozrávání megakaryocytů, které trombocyty produkují, a zároveň indukují apoptózu megakaryocytů již vzniklých.


V léčbě iTP, zaměřené dosud převážně na zvrácení procesu destrukce trombocytů, se využívá řada látek, které se většinou uplatňují prostřednictvím cytotoxického nebo imunosupresivního účinku. Terapie byla po řadu let zahajována kortikosteroidy (dexamethason, prednison) a ostatními cytotoxickými přípravky (jako cyklofosfamid), nejnověji též monoklonální protilátkou rituximabem. Jinou možností je podávání imunosupresiv (azathioprin, cyklosporin A, mycophenolat mofetil), které však zvyšuje riziko infekcí.


Uvedená medikamentózní léčba je ovšem spojena s řadou nežádoucích účinků a navíc u velké části nemocných selhává.


Při náhlém a výrazném poklesu trombocytů a v klinicky závažných situacích vyžadujících rychle zvýšit počet trombocytů se volí intravenózní podání imunoglobulinů (včetně anti-D). Jde ovšem pouze o krátkodobou léčbu cílenou k zvládnutí akutního stavu a spojenou s nežádoucími alergickými reakcemi, palpitacemi apod.


Další možností je splenektomie, jejíž efekt však není plně predikovatelný a která s sebou navíc rovněž přináší i některé nežádoucí důsledky - především větší náchylnost k infekcím. Na kongresu European Hematology Association v Kodani (2008) byla prezentována rozsáhlá retrospektivní analýza provedená u čtyř tisíc dánských splenektomovaných pacientů. Vyplývá z ní, že tito nemocní jsou v období prvních devadesáti dnů po zákroku oproti nesplenektovaným nemocným stejného věku a pohlaví až třikrát náchylnější k nosokomiální infekci. Kromě toho se zhruba u třetiny pacientů nedosahuje žádoucí odpovědi nebo později dochází k relapsu. Navíc se tak neřeší příčina nemoci, ale pouze se zastaví nebo zpomalí průběh, ovšem s možným důsledkem dalších nežádoucích imunologicky chybných reakcí organismu.


Naštěstí - když se podařilo prokázat, že u významného procenta pacientů s iTP je přítomna též suboptimální produkce krevních destiček - začal výzkum a vývoj pátrat po látkách schopných tuto novotvorbu zvyšovat. Tak se již v roce 1994 podařilo identifikovat trombopoetin (TPO, megapoetin, faktor růstu a vývoje megakaryocytů, c-mpl ligand), který sehrává klíčovou roli v regulaci megakaryopoezy a produkce destiček. Nicméně původně nadějné studie s rekombinantními trombopoetiny (PEG-rHuMGDF a rhTPO) musely být přerušeny, neboť při jejich podávání docházelo ke vzniku zkříženě reagujících protilátek a k rozvoji závažné persistující trombocytopenie. Tyto výzkumy však otevřely cestu k další generaci přípravků schopných stimulovat trombopoezu, jako jsou agonisté receptorů pro trombopoetin eltrombopag a AKR-501 a především romiplostim - kombinace peptidu a protilátky, která působí podobně jako přirozený růstový faktor trombopoetin a stimulací trombopoezy.



Na scénu přichází "chytrý protein" romiplostim



Romiplostim (Nplate) je prvním lékem, který pomáhá kompenzovat protilátkami navozenou zvýšenou destrukci krevních destiček a clearance endogenního trombopoetinu tím, že jako TPO mimetikum zvyšuje suboptimální produkci trombocytů a vyzrávání megakaryocytů v kostní dřeni. Romiplostim je kombinovaný proteinový pro dukt připravovaný technologií rekombinantní DNA; má současně vlastnosti peptidového proteinu a protilátky, není však zcela totožný ani s jednou z těchto složek. Peptidová doména se váže na receptor pro trombopoetin (též Mpl receptor) a stimuluje ho k vyšší produkci trombocytů; působí na megakaryocyty a na vývoj trombocytů analogickými drahami jako endogenní trombopoetin, čímž zvyšuje produkci destiček do té míry, že převyšuje rozsah jejich destrukce. Doména protilátková je tvořena částí humánní protilátky (igG), označované jako doména konstantní (Fc); ta prodlužuje biologický poločas proteinové domény v krevním oběhu a umožňuje jí tak déle působit.


Již v březnu minulého roku informoval článek v Lancetu o výsledcích třetí fáze klinických studií s romiplostimem. Bylo do nich zařazeno 125 nemocných, z toho 63 po splenektomii. Všichni měli vstupní počet destiček nižší než 30 x 109/litr. Po randomizaci třetina dostávala placebo a dvě třetiny užívaly romiplostim po dobu 24 týdnů. Ve skupině splenektomovaných dosáhlo léčebné odpovědi, charakterizované jako počet destiček nad 50 x 109/litr, plných 79 % pacientů, ve skupině bez splenektomie to bylo dokonce 88 %, u pacientů na placebu pak jen 14 procent.


Na výročním zasedání EHA v Kodani vystoupil profesor Adrian Newland, hematolog z Royal London Hospital v Londýně, s výsledky následné, již otevřené studie, které dokumentovaly, že efekt romiplostimu je u velké části nemocných dlouhodobý. Plných 87 % pacientů dosáhlo léčebné odpovědi, která byla definována buď jako počet destiček nad 50 x 109/litr, nebo zdvojení výchozího počtu destiček. Průměrná doba léčby byla 56 týdnů, nejdelší pak 156 týdnů. Jak uvedl prof. Newland, v té době šlo o nejdelší studii v oblasti iTP a její výsledky ukázaly, že romiplostim má potenciál pro dlouhodobou léčbu pacientů, u kterých jinak byly léčebné možnosti limitované.



Povzbudivé výsledky i z další extenze studií



Studie prezentované nyní v San Franciscu (D. J. Kuter a kol., Howard Liebman a kol., M. Tarantino a kol.) předchozí výsledky jen podtrhly a dále přesvědčivě dokladovaly. Šlo především o extenze studií, představované nezaslepeným hodnocením bezpečnosti a účinnosti přípravku. Jejich výsledky podle prof. Davida J. Kutera z Massachusetts General Hospital v Bostonu potvrzují schopnost romiplostimu významně zvyšovat a dlouhodobě udržovat zvýšené počty trombocytů u většiny léčených pacientů ipo více než třech letech a současně s tím také snižovat počet krvácivých komplikací.



Konkrétně:


Celkem74 %léčených(160/215) dosáhlo zvýšení počtu trombocytů nejméně na 50 x 109/litr nebo zdvojnásobení původního počtu (medián 17 x 109/litr).



Tento stav byl zachován ještě po 10, 25 a 52 týdnech u 77, 67 a 41 % pacientů.



Třicet procent léčených dosáhlo žádoucí odpovědi po jedné dávce a 47 % po třetí dávce léku.



Vzestup trombocytů o 20 x 109/litr byl u 47 % zachován po více než 80 % a u 67 % po více než 50 % doby sledování.



Závažné nežádoucí účinky léčby se projevily pouze u sedmi procent léčených a léčbu pro ně přerušilo jen pět procent pacientů.



Ke stejným závěrům dospělo také symposium věnované právě romiplostimu jako zásadnímu pokroku v léčbě iTP. Za moderování prof. Drew Provana (Royal London Hospital) v jeho programu vystoupili doc. Morey Blinder (Washington University), prof. Keith R. McCrae (Case Western Reserve University, Cleveland) a prof. Mansoor Saleh (University of Alabama, Birmingham).


V San Franciscu byly navíc prezentovány i velmi povzbudivé výsledky s podáváním romiplostimu ve studiích s dalšími chorobami spojenými se suboptimální produkcí trombocytů a trombocytopenií, včetně myelodysplastických syndromů a některých trombocytopenií navozených protinádorovými chemoterapeutiky (Hagop Kantarjian a spol.). dostupnost romiplostimu roste


Společnost Amgen, vjehož výzkumných laboratořích byl romiplostim vyvinut, oznámila již 22. srpna loňského roku, že americký FDA schválil romiplostim (Nplate) k léčbě chronické idiopatické trombocytopenické purpury u nemocných s nedostatečnou odpovědí na kortikosteroidy, imunoglobuliny a splenektomii. Stalo se tak na základě výsledků dvou studií fáze iii, hodnotících bezpečnost a účinnost romiplostimu u dospělých pacientů s chronickou iTP, a to jak po splenektomii, tak bez ní. Dobrých odpovědí na léčbu (setrvale zvýšeného počtu trombocytů) se v nich podařilo dosáhnout u 83 % pacientů (n = 69/83; p < 0,0001) a zároveň došlo k poklesu potřeby dalších léků včetně imunosupresiv, kortikosteroidů, azathioprinu a danazolu, stejně jako záchranné medikace (imunoglobulinů akortikosteroidů). U nesplenektomovaných pacientů to bylo 79 %, u splenektomovaných dokonce 88 %. Výskyt klinicky závažných krvácivých příhod klesl v aktivně léčené oproti placebové skupině o polovinu (15 versus 34 %, p = 0,018), snížil se též počet nutných hospitalizací a v důsledku toho byly oproti standardní léčbě nižší i celkové náklady. Nezanedbatelný je rovněž pozitivní dopad léčby na kvalitu života nemocných.


Pokud jde o užití léku v zemích Eu, již 21. listopadu 2008 bylo oznámeno kladné stanovisko Evropského výboru pro lékařské produkty určené k užití u člověka (CHMP). Výbor doporučil jeho podávání u dospělých pacientů s chronickou iTP po splenektomii, kteří jsou refrakterní na ostatní léčbu (kortikosteroidy, imunoglobuliny), a jako lék druhé linie pro ty nemocné s iTP, u nichž je splenektomie kontraindikována.


Toto stanovisko bylo vydáno na základě dvou samostatných placebem kontrolovaných šestiměsíčních klinických studií fáze iii. V obou vedlo podávání romiplostimu k významnému vzestupu a dlouhodobému udržení počtu trombocytů u 83 % léčených pacientů s iTP, a to jak po splenektomii, tak bez ní. Kromě toho se prokázal pokles potřeby dalších léků včetně záchranné medikace, jejíž účinky jsou často jen dočasné a která není vždy dobře tolerována. Po skončení uvedených studií pokračovalo téměř 90 % jejich účastníků v nezaslepené extenzi, v níž se podařilo prokázat setrvalé udržení dostatečně zvýšeného počtu trombocytů i u nemocných léčených déle než 156 týdnů, tedy tři roky (medián léčby v době průběžné analýzy byl 65 týdnů, tedy déle než rok).


V ČR se očekává dostupnost romiplostimu pro pacienty v průběhu druhé poloviny letošního roku po ukončení správního řízení o ceně a úhradě léku.

Zdroj: