Světová hematologie se sjela do kolébky jazzu

Podle neoficiálních údajů se akce zúčastnilo téměř 30 000 delegátů. Kongres jako obvykle pokryl celé spektrum hematologie a umožnil řadu doprovodných setkání. V rámci prezentací bylo vybráno 978 sdělení, k posterové prezentaci 3 119 sdělení.

V oblasti zkoumání biologie lymfoproliferací byla prezentována celá řada nových poznatků vycházejících z metodik genové exprese, proteomiky či studia dalších genetických změn. Výsledky randomizovaných studií přinesly zčásti uspokojivé odpovědi na otázky týkající se volby standardní terapie, rovněž tak nastínily nové směry, především v cílené terapii. Patrně všechny účastníky upoutalo znovuzrození preparátu bendamustin. Byl představen v bývalé NDR již v roce 1963, nyní má ambice nahradit roky používané a osvědčené kombinace chemoterapeutik.

Potěšující je fakt, že na kongresu vystoupili dva čeští autoři. Byli jimi MUDr. T. Stopka, Ph.D., z Ústavu patologické fyziologie 1. LF UK, který hovořil o problematice chronické lymfatické leukémie (abstr. 58) a autor tohoto článku, jenž prezentoval za mezinárodní studii CORAL data týkající se významu PET vyšetření před transplantací krvetvorných buněk (abstr. 881).

Hodgkinův lymfom

Skupina německých autorů vedená Hansdmannem a Küppersem (abstr. 266) analyzovala nádorové buňky získané mikrodisekcí z uzlin postižených Hodgkinovým lymfomem (HL) a z uzlin dalších lymfomů vč. primárního mediastinálního B‑lymfomu (PMBL) a odulárního HL bohatého na lymfocyty (nLPHL). Srovnání jejich genových expresí nepotvrdilo původní představu o homogennosti HRS buněk. HRS buňky z HL typu smíšené buněčnosti vykazovaly podobný profil jako nLPHL, zatímco HRS buňky z HL typu modulární sklerózy vykazovaly profil blízký PMBL. Práce kanadských autorů (abstr. 268) s využitím stejného přístupu ukázala, že zvýšená exprese genů v buňkách HRS spojených s NFκB, komplementem a vývojem hematopoetických progenitorů je signifikantně spojena s horším osudem nemocných.

Německá skupina pro HL (abstr. 716) prezentovala závěrečnou analýzu studie HD10, zaměřenou na časný HL. Celkem 1 370 nemocných bylo randomizováno do čtyř větví, 2× nebo 4× ABVD + 20 nebo 30 Gy radioterapie. Nebyl pozorován statisticky významný rozdíl mezi chemoterapií 4× ABVD a 2× ABVD (PFS 93,0 vs. 91,1 %) ani mezi radioterapií 20 nebo 30 Gy (PFS 93,7 vs. 93,2 %). Výsledky této studie dávají podklad pro nový léčebný standard 2× ABVD + 20 Gy IF radioterapie používaný německou skupinou.

Stejná skupina prezentovala závěrečnou analýzu studie HD11 (abstr. 717), do které bylo randomizováno 1 395 nemocných s časným HL s nepříznivými prognostickými znaky. Byly hodnoceny dva chemoterapeutické režimy, 4× BEACOPP bazální vs. 4× ABVD a dvě dávky radioterapie 20 nebo 30 Gy. Výsledky ukázaly, že snížení dávky radioterapie z 30 na 20 Gy je u této skupiny nemocných možné jen při použití chemoterapie 4× BEACOPP (kombinace 4× ABVD + 20 Gy měla signifikantně horší výsledky).

Američtí autoři prezentovali předběžné výsledky fáze II studie u nemocných s opakovaně relabujícím či refrakterním HL a chemoterapií bendamustinem (abstr. 720). Dávka bendamustinu byla 120 mg/m2 první a druhý den, cyklus se opakoval po 28 dnech. Z 16 hodnotitelných nemocných dva progredovali ještě před formálním zhodnocením odpovědi a zemřeli na Hodgkinův lymfom. Ze zbývajících 14 nemocných šest dosáhlo kompletní remise a šest parciální remise s celkovou odpovědí 75 procent.

Non‑Hodgkinovy lymfomy

Patogeneze non‑Hodgkinových lymfomů (NHL) a biologické prognostické markery byly předmětem řady sdělení. Španělská skupina ukázala (abstr. 314), že infekce EBV vede prostřednictvím řady miRNA k represi genu BCL6. MYC translokace, dávané do souvislosti zejména s Burkittovým lymfomem, se mohou ovšem vyskytnout zhruba u 5 % nemocných s difúzním velkobuněčným B‑lymfomem (DLBCL).

Skupina autorů z Mayo Clinic (abstr. 443) sledovala význam přítomnosti těchto translokací ve skupině nemocných léčených pouze chemoterapií a ve skupině léčených imunochemoterapií (rituximab + chemoterapie). V obou skupinách měli nemocní s přítomností této translokace signifikantně horší prognózu celkového přežití než nemocní bez translokace zahrnující MYC.

Celá skupina přednášek byla věnována analýze genové exprese, jednotlivých podtypů DLBCL a dalších genů. Kanadsko‑americká skupina (abstr. 619) ukázala na sestavě 159 DLBCL, že se podtyp GCB (Germinal Center B‑Cell) a ABC (Activated B‑Cell) od sebe neliší pouze charakteristikou exprese genů, ale také v metylaci řady genů včetně tumor‑supresorových genů. Rozdíl v epigenetické charakteristice (DNA metylaci) lze využít k odlišení GCB a ABC podtypů DLBCL.

Fyziologický protějšek lymfomové buňky tvořící DLBCL typu ABC není přesně znám. Na základě studia profilu genové exprese spojené s plazmocytární diferenciací a aktivací NFκB ukázala skupina amerických autorů (abstr. 621), že buňky tvořící lymfom ABC vycházejí ze skupiny plazmablastů.

Nádorové chování kromě biologických faktorů vlastní nádorové buňky ovlivňuje také stav hostitele, mikroprostředí. U nemocných s PMBL mají horší osud nemocní se ztrátou exprese HLA‑DR na nádorových buňkách a nižším počtem TIA1 pozitivních T‑buněk, korelace s počtem makrofágů nebyla u PMBL prokázána (abstr. 133). Nemocní s folikulárním lymfomem měli horší prognózu v případě vyššího počtu extrafolikulárních makrofágů spojených s lymfomem (ef‑LAM) a vyššího počtu PD (Programmed Death Receptor) 1+ T pomocných lymfocytů (abstr. 134).

Rituximab se považuje v případě nemocných s morbus Waldenström (MW) za nedílnou součást léčby. Nicméně asi ve 30 až 40 % případů je popisován tzv. IgM flare syndrom, který spočívá ve výrazném zvýšení hodnot IgM paraproteinu většinou několik hodin po aplikaci rituximabu. Tato reakce může být doprovázena obtížemi z hyperviskozity. Skupina bostonských autorů se zaměřila na objasnění mechanismu tohoto jevu (abstr. 761).

Ve své studii ukázali, že uvolnění IgM paraproteinu není způsobeno přímým účinkem na lymfomové buňky, ale velmi pravděpodobně prostřednictvím uvolnění IL‑6 z okolních buněk včetně monocytů nejspíše mechanismem vazby na FcgRIIA. Stejná skupina autorů se zabývala analýzou možného genetického základu familiárního výskytu MW (abstr. 762). Ve skupině 482 nemocných s MW a jejich příbuzných (celkem 148 rodin) byla provedena analýza tohoto výskytu. Sporadický výskyt byl zaznamenán u 60 %, familiární výskyt u 11,5 % a familiární výskyt s jinou B‑lymfoproliferací u 28,4 procenta. Analýzou genové exprese a detekcí CNP (Copy Number Polymorphism) se zjistilo, že familiární výskyt MW s jinou lymfoproliferací je spojen s homozygotní delecí GSMT1, tento nález nebyl potvrzen v rodinách s familiárním výskytem pouhé MW.

Pro hodnocení léčebné odpovědi se ukazuje u lymfomů jako zásadní vyšetření PET. Několik studií bylo zaměřeno na význam časného hodnocení PET vyšetření v léčbě DLBCL. Výsledky nejsou konzistentní. Ve francouzské studii (abstr. 98) měli nemocní s časnou PET negativitou signifikantně lepší dobu do progrese (PFS) po pěti letech než nemocní PET pozitivní (91 % vs. 48 %). Naproti tomu v italské studii (abstr. 99) se tento výsledek nepotvrdil.

S mediánem sledování 18 měsíců byl zaznamenán jen trend ve prospěch časně PET negativních pacientů v PFS (84 % vs. 74 %, p 0,18). Stejně tak ve fázi II studie s kombinací epratuzumabu a rituximabu s CHOP pro léčbu DLBCL (abstr. 137) se ukázalo, že po 2. cyklu dosáhlo PET negativity 79 % nemocných a na konci léčby (po šesti cyklech) 90 % pacientů. Celkové přežití nebylo ovlivněno výsledkem časně provedeného PET, i když byl patrný trend ve prospěch PET negativních nemocných (p = 0,18).

V rámci hodnocení studie CORAL (nemocní s relapsem DLBCL randomizovaní mezi záchrannou terapii R‑DHAP a R‑ICE, s následnou autologní transplantací a druhou randomizací mezi udržovací terapii a observaci) byla provedena subanalýza nemocných hodnocených na konci indukční terapie pomocí PET. Celkem se jednalo o 123 nemocných, u poloviny bylo dosaženo PET negativity, polovina byla PET pozitivních. Mezi skupinami byl signifikantní rozdíl v době do progrese i celkovém přežití ve prospěch PET negativních nemocných.

U nemocných, kteří prodělali transplantaci krvetvorných buněk, však rozdíl vymizel, i když se k transplantaci dostalo 82 % PET negativních proti pouhým 42 % PET pozitivních nemocných.

Německá skupina (abstr. 404) prezentovala výsledky randomizované studie u nemocných mladších 60 let s DLBCL a středně vysokým a vysokým rizikem dle mezinárodního prognostického indexu.

Srovnáván byl režim R‑CHOEP aplikovaný ve 14denním intervalu a R‑MegaCHOEP (celkem čtyři cykly, z toho tři s podporou krvetvorných buněk). Do studie bylo zahrnuto 346 nemocných, v době prezentace bylo hodnotitelných 216, studie byla předčasně ukončena. Nemocní léčení kontrolní chemoterapií (R‑CHOEP) dosáhli lepšího výsledku jak v PFS, tak v celkovém přežití (OS) – 76 % proti 67 % a 84 % vs. 75 %, rozdíly však nebyly statisticky významné.

Francouzská skupina GELA prezentovala interim analýzu randomizované studie srovnávající R‑CHOP podávaný ve 14denním intervalu s 21denním intervalem (abstr. 406). Výsledky této interim analýzy (n = 202) ukázaly trend k lepšímu PFS a stejný OS u nemocných léčených R‑CHOP21 s 63 % vs. 49 % a 70 % vs. 67 %. Hlavní výtkou studii byla skutečnost, že podávání růstových faktorů v intenzifikované větvi (R‑CHOP14) nebylo povinné, a tak v této větvi bylo dosaženo pouze 84 % plánované dávkové intenzity. Významná německá studie (abstr. 405) srovnávala u indolentních lymfomů (n = 513, z toho 55 % folikulárních lymfomů) režim R‑CHOP21 a bendamustin v dávce 90 mg/m2 den 1+2 s rituximabem.

Výsledky překvapivě ukázaly signifikantní zlepšení u nemocných s režimem rituximab + bendamustin jak v počtu dosažených kompletních remisí (vzestup z 30,8 % na 40,1 %), tak v prodloužení doby do progrese (z 34,8 měsíce na 54,8 měsíce, HR 0,58).

Chronická lymfatická leukémie

Skupina německých autorů (abstr. 56) se zaměřila na sledování významu rozeznávání různých epitopů B‑cell receptorem (BCR) a vlivu na patogenezi a chování B‑chronické lymfatické leukémie (CLL). Ukázala, že schopnost BCR rozeznávat více antigenních epitopů může být spojena s agresivnějším průběhem CLL.

Skupina českých autorů (abstr. 58) z Ústavu patologické fyziologie 1. LF UK Praha a dalších pracovišť se zaměřila na úlohu exprese genu pro miR 155, na jeho význam v regulaci transkripčního faktoru PU‑1 a dalších faktorů ze skupiny MYB. Vzájemná interakce a ovlivňování těchto faktorů může hrát roli v patogenezi B‑CLL.

Britská skupina (abstr. 59) zabývající se problematikou B monoklonální lymfocytózy (MBL) demonstrovala na dlouhodobě sledované kohortě nemocných (20 % nemocných starších 60 let), že u nich neexistuje zvýšené riziko rozvoje B-buněčné malignity s nutností zahájení léčby.

Skupina amerických autorů (abstr. 355) srovnávala profil genové exprese u nemocných s CLL ze tří kompartmentů – periferní krve, kostní dřeně a mízních uzlin. Ukazuje se, že pro proliferaci a rezistenci je nejdůležitější mízní uzlina, kde specifické mikroprostředí umožňuje agresivnější vývoj. Nález platí zejména pro nemutovanou formu CLL, u mutované není tak výrazně vyjádřen.

Na myším modelu studovala skupina italských autorů (abstr. 360) roli genu HS1, který je nejen prognostickým markerem u CLL, ale hraje důležitou roli v buněčné migraci a homingu. Potenciálně se tak může stát i buněčným cílem pro protinádorovou léčbu.

Delece 13q14 je spojena s příznivým průběhem B‑CLL. Ve studii anglických autorů (abstr. 671) se však ukázalo, že rozsah delece může predikovat nepříznivý vývoj onemocnění. Nemocní s velkým rozsahem delece měli signifikantně horší prognózu než nemocní s malým rozsahem delece. Mezinárodní studie CLL‑8 (abstr. 534) testovala v randomizovaném designu na souboru 817 dosud neléčených nemocných účinnost kombinace FC proti FCR (F – fludarabin, C – cyklofosfamid, R – rituximab). Jako první ukázala v experimentálním ramenu zlepšení mediánu z 32,8 měsíce na 51,8 měsíce, a to nejen v PFS, ale také v OS ze 79 % na 84 % ve třech letech (p = 0,01).

Francouzská CLL skupina provádí randomizovanou studii srovnávající FCR a FC s alemtuzumabem (FCC) (abstr. 538). Hodnotitelných zatím bylo z pohledu toxicity 165 nemocných a z pohledu efektivity 100 nemocných. Profil toxicity ukázal srovnatelné výsledky ve výskytu CTC nežádoucích účinků stupně 3 a 4. Výskyt neutropenie stupně 4 zůstával stejný ve větvi FCR (17,6 % v 1. cyklu a 17,9 % v druhém cyklu), zatímco ve větvi FCC došlo k signifikantnímu zvýšení z 28,4 % v 1. cyklu na 45,5 % v 6. cyklu. Ve větvi FCC byl zaznamenán signifikantně vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků – 44 u 35 nemocných proti 18 u 19 nemocných ve větvi s FCR. Bylo zaznamenáno sedm úmrtí, všechna ve větvi FCC. Celková odpověď byla 96 % v FCR proti 85 % v FCC (p < 0,086) a zastoupení kompletních remisí 78 % v FCR proti 58 % ve FCC (p < 0,072).

Multicentrická studie fáze II německé CLL skupiny (abstr. 205) byla zaměřena na testování kombinace bendamustinu (90 mg/m den 1+2) s rituximabem (375/500 mg/m v 1. cyklul/od 2. cyklu) v léčbě první linie CLL. Celková odpověď dosáhla 91 % s 37 % kompletních remisí. Těžší leukopenie, neutropenie, trombocytopenie a anémie se vyskytla jen v 14,6 %, 6,5 %, 6,1 % a 4,9 %. Tato kombinace je testována v prospektivní studii CLL10, kdy je srovnávána se současným standardem R‑FC. Randomizovaná studie německé skupiny CLL srovnávající fludarabin vs. fludarabin + alemtuzumab jako léčbu 2. linie (abstr 537) ukázala na souboru 335 nemocných, že kombinace Flu‑cam signifikantně prodloužila medián doby do progrese z 20,7 měsíce na 29,6 měsíce. V celkovém přežití nebylo dosaženo rozdílu.

V roce 2000 byla publikována v časopise NEJM studie srovnávající chlorambucil a fludarabin. Na tomto kongresu byl prezentován její update (abstr. 536). Medián doby do progrese byl signifikantně delší ve větvi s fludarabinem, 20 měsíců proti 13 měsícům, celkové přežití se nelišilo. Nebyl pozorován rozdíl ve výskytu sekundárních nádorů s výjimkou sekundárních myeloidních malignit, kdy všech sedm případů bylo pozorováno v rameni s fludarabinem (šest v kombinaci FC a jeden v F).

Z nových léků byly prezentovány fáze I studie s ABT‑263, což je orální preparát inhibující antiapoptotické proteiny z rodiny Bcl‑2 (abstr 883), nová antiCD20 protilátka GA101, která vykazuje velmi účinný profil eliminace buněk CLL (abstr. 884) a některé další.

Za zajímavé lze označit prezentaci tří prospektivních randomizovaných studií srovnávajících zařazení vysokodávkované terapie s autologní transplantací u CLL. Byly to studie jednak EBMT (abstr. 877), studie francouzské skupiny (abstr. 878) a studie německé skupiny (abstr. 879). Ve všech případech došlo k signifikantnímu prodloužení doby do progrese. Ve studii EBMT to bylo ze 48 % na 65 % v pěti letech (p < 0,005), ve francouzské studii s trochu odlišným designem to bylo prodloužení EFS z 31,3 % na 78,7 % ve třech letech (p < 0,00001) a v německé studii PFS ze 4,8 roku na 6,8 roku (p < 0,0007). V žádné studii však nedošlo k prodloužení celkového přežití a v rámci diskuse bylo konstatováno, že v současné době lze dosáhnout obdobných výsledků pomocí imunochemoterapie, která v rámci prezentovaných studií použita nebyla.

Abstrakta jsou přístupná na adrese: http://ash.confex.com/ash/2009/webprogram/ start.html

Články vztahující se k 51. kongresu AHS najdete také na str. A7 a D7.

Zdroj: Medical Tribune