„Svatý grál“ současné diabetologie

Diabetologie zaznamenala v poslední době rychlý příchod nových inovativních farmak. Přesto nejznámější příklad léku, který vstoupil na trh před více než půlstoletím, ale stále si drží pozici nepřekonaného „zlatého standardu“, patří právě do tohoto oboru. Jedná se o metformin ze skupiny biguanidů. „Metformin, skutečný ‚svatý grál‘ současné diabetologie, je velmi účinné perorální antidiabetikum (PAD), jehož terapeutický efekt se zvyšuje s dávkou. Podle velkých klinických studií významně snižuje riziko kardiovaskulárních (KV) komplikací diabetu 2. typu (DM2) a podle recentních dat (nikoli však zatím v SPC) také riziko vzniku maligních onemocnění. Jeho výhodou je pozitivní vliv na udržení fyzické hmotnosti, které bývá právě u DM2 výzvou. Ačkoli se jedná o již léty prověřenou molekulu, stále prochází řadou inovací, zejména ve farmakokinetickém smyslu. Metformin je tak nyní možné podávat v galenické XR (Extended Release) formě, která významně zlepšuje toleranci a adherenci pacientů, díky tomu dochází ke snížení glykovaného hemoglobinu o dalších 0,5 procentního bodu. Ideální zahajovací dávkou pro ‚nové‘ pacienty je Glukophage XR 750 mg večer s následnou titrací ‚na míru‘,“ uvedl v plzeňském hotelu Angelo v rámci 3. cyklu jarních diabetologických seminářů prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, z 2. LF UK a FN v Motole v Praze.

M. Kvapil ilustruje svoje tvrzení příkladem několika kasuistik pacientů, kteří z terapie metforminem profitují. Jedním z nich byl 48letý muž, u kterého byla v rámci preventivní prohlídky u praktického lékaře zjištěna glykémie nalačno 7,8 mmol/l, krevní tlak 165/90 mm Hg a BMI 31,2 kg/m2. V anamnéze byl významný fakt, že jeho matka byla léčena od 62 let pro „stařecký“ DM. Pacient byl nespokojený, protože měl již 14 dní průjem poté, co užíval generický metformin v dávce 2× 1 g denně, který si sám nasadil poté, co jej „dostal od bratra“. Metformin je skutečně perorální antidiabetikum (PAD) první volby pro většinu diabetiků 2. typu, zejména u pacientů s vyšší tělesnou hmotností. V úvodu terapie však až 25 procent nemocných trpí nežádoucími gastrointestinálními (GI) potížemi, které mohou vést v pěti až deseti procentech případů k přerušení terapie. „Takového pacienta je třeba nejprve uklidnit, že metformin je pro něj opravdu nejvhodnější lék. Je žádoucí doporučit standardní opatření, zahrnující šetřící dietu a aktivní uhlí. Zároveň je vhodné vysadit svépomocnou terapii a nahradit ji stejnou účinnou látkou, ovšem podávanou v sofistikovanější lékové formě. Právě XR forma metforminu má oproti běžným tabletám výhodu nižších GI nežádoucích účinků. To popsala například práce z časopisu Current Medical Research and Opinion z roku 2004, která sledovala toleranci metforminu v XR formě ve srovnání s běžnou IR (Immediate Release) formou. V práci bylo u formy s prodlouženým uvolňováním prokázáno 50% snížení gastrointestinálních obtíží ze všech příčin a průjmů až o 75 procent oproti metforminu s okamžitým uvolňováním. Výsledky byly navíc korelovány k délce léčby, protože tyto nežádoucí efekty mohou s časem užívání ustupovat,“ upozorňuje M. Kvapil.

Průlomem byla studie UKPDS 34

Ačkoli je metformin dostupný již několik desetiletí, jako skutečný fenomén vystoupil až v roce 1997 se studií UKPDS 34 (UK Prospective Diabetes Study). Tato práce se věnovala efektu důsledné kompenzace glykémie na výskyt komplikací u čtyř stovek pacientů s DM2 a současnou nadváhou. Uveřejněna byla o rok později v časopise Lancet. Podle tehdejších postupů, které studie respektovala, se u všech nemocných s DM2 začínalo pouze s režimovými opatřeními a teprve když hodnota jejich glykémie nalačno nastoupala nad 15 mmol/l, byla nasazena farmakoterapie. „Ke změně tohoto algoritmu přispěla právě studie UKPDS 34, která potvrdila snížení mortality při použití časné intenzivní léčby s cílem snížení glykémie nalačno pod 6 mmol/l. Ukázalo se rovněž, že nemocní, kterým byl nasazen metformin hned na začátku sledování, měli signifikantně nižší mortalitu z kardiovaskulárních příčin. Studie byla tak úspěšná, že byla prodloužena a výsledky follow‑up po deseti letech jen upevnily pozici metforminu jako léku první volby pro diabetiky druhého typu,“ podotýká M. Kvapil a dále se zamýšlí nad použitím metforminu u kardiaků.

Velmi vhodný i pro pacienty se srdečním onemocněním

Kontraindikace metforminu u pacientů s lehčím srdečním selháváním je již považována za naprosto obsoletní, i když tento údaj stále ještě není součástí SPC. V souladu s tím hovoří například studie z časopisu Diabetes Care, uveřejněná v roce 2005, která ukázala, že i u nemocných s NYHA I a II vykazuje metformin pozitivní vliv na mortalitu. V minulosti byl těmto pacientům podáván opatrně, především z důvodu obav ze vzniku laktátové acidózy u nemocných s periferní hypoxií způsobenou srdečním selháním. U lehčích kardiaků však podle M. Kvapila benefit signifikantně převyšuje riziko: „Typický profil diabetika druhého typu se navíc často kryje s typickým profilem kardiaka, bylo by tak škoda pacientům se srdečním onemocněním metformin nenabídnout. Tato léčivá látka je přínosem i pro jedince s komorbiditou ischemické choroby srdeční, což potvrdila také práce z roku 2010, uveřejněná v časopise Archives of Internal Medicine. Studie sledovala dvacet tisíc diabetiků druhého typu s prokázanou koronální sklerózou. Pacienti byli randomizováni do dvou větví, jedna dostávala metformin, druhá placebo. Sledovaná větev měla signifikantně sníženou mortalitu (6,3 %), oproti větvi placebové (9,8 %).“

Jaké je stanovisko Cochrane Database?

Další nemocnou, kterou v rámci prezentace zajímavých kasuistik M. Kvapil zmiňuje, je křehká 68letá seniorka. Pacientka udávala, že byla v minulosti léčena pro diabetes glimepiridem, který si ale vysadila, protože jí bylo po užití dopoledne „slabo“ a motala se jí hlava, občas upadla. Byla přesvědčena o tom, že diabetes nemá, protože ji nic nebolí. Bagatelizaci situace doplňoval také anamnestický údaj, že její otec „neměl diabetes“, ale jen „zvýšený krevní cukr“, nalezený při hospitalizaci pro infarkt myokardu. Krevní tlak pacientky byl 150/85 mm Hg, BMI 29,3 kg/m2. Glykémie nalačno byla opakovaně vyšší než 9,8 mmol/l a glykovaný hemoglobin dosahoval 85 mmol/mol. Nutnost úpravy léčby dokresloval také zjištěný rozvoj proliferativní retinopatie. „Tato relativně mladá pacientka pravděpodobně nesnášela glimepirid, protože jí způsoboval hypoglykémie. Jedná se ale o osobu s vysokým KV rizikem, což zvyšuje imperativnost správného zavedení léčby. Metformin se u ní nabízí nejen kvůli vyšší tělesné hmotnosti, ale také proto, že nezpůsobuje hypoglykémie. Vliv kompenzace diabetu na snížení rizika infarktu myokardu popsala také studie UKPDS 80, uveřejněná v prestižním časopisu The New England Journal of Medicine v roce 2008. Tato post hoc analýza sledovala 5 102 nemocných s čerstvě diagnostikovaným DM2, 4 209 z nich bylo randomizováno buď ke konzervativní léčbě s dietou, nebo k intenzivní terapii buď deriváty sulfonylurey, inzulinem nebo – u obézních pacientů – metforminem. Přesně 3 277 nemocných bylo poté vyzváno k pětiletému follow‑up. Ukázalo se, že intenzivní terapie měla pozitivní vliv na prevenci mikrovaskulárního postižení, infarktu myokardu a celkové mortality,“ popisuje M. Kvapil, který v závěru zmiňuje i stanovisko z Cochrane Database of Systematic Review z roku 2005.

Tato databáze je vyhlášená velmi přísným sítem pro „tvrdá“ vědecká data. Metformin podle ní může být lékem první volby u pacientů s DM2 a s nadváhou či obezitou, může být prevencí cévních komplikací a úmrtí a vede ke zlepšení glykémie, středně významnému zlepšení hmotnosti, lipidů, inzulinémie a diastolického krevního tlaku. „Vzhledem k mimořádné náročnosti databáze je i takto opatrné tvrzení skutečným úspěchem. I proto je současným standardem nasazení metforminu jako PAD v první linii, zejména u nemocných s vyšší tělesnou hmotností. Metformin je tak nyní možné podávat v galenické XR (Extended Release) formě, která významně zlepšuje toleranci a adherenci pacientů, díky tomu dochází ke snížení glykovaného hemoglobinu o dalších 0,5 procentního bodu. Ideální zahajovací dávkou pro ‚nové‘ pacienty je Glucophage XR 750 mg večer s následnou titrací ‚na míru‘,“ uzavírá M. Kvapil.

Zdroj: Medical Tribune