Sulodexid v prevenci trombotických příhod

Setkání otevřel významný zahraniční host prof. Dr. Giuseppe Andreozzi, angiolog z Univerzitní kliniky v italské Padově. „Jednou z velmi zajímavých a zároveň bezpečných možností léčby chronického žilního onemocnění je podávání směsi glykosaminoglykanů sulodexidu. Tato látka vykázala v celé řadě randomizovaných prací výraznou klinickou účinnost. Nejaktuálnější data přitom přinesla studie SURVET, která byla uveřejněna v časopise Circulation v minulém roce,“ uvedl prof. Andreozzi na úvod.

Sulodexid tvoří z 80 % heparan sulfát, z 20 % potom dermatan sulfát. První jmenovaný inhibuje faktor Xa, resp. interakci faktoru Xa s antitrombinem, druhý inhibuje trombin, resp. interakci trombinu s heparin‑kofaktorem II. Přitom se obě komponenty vstřebávají stejnou rychlostí a navzájem potencují svůj účinek, což potvrdila například práce uveřejněná v roce 2003 v časopise Thrombosis Research. „Sulodexid tak představuje lék s pleiotropním účinkem nejen na endoteliální buňku. Má efekt antitrombotický, inhibuje aktivitu faktoru Xa, snižuje viskozitu krve, podporuje antiproliferační signalizaci a kromě toho má vliv také na permeabilitu cévní stěny. Zároveň podporuje přirozenou fibrinolýzu pomocí zvýšeného uvolňování tkáňového aktivátoru plasminogenu (tPA) a snížené aktivity jeho inhibitoru 1 (PAI‑1),“ sdělila na symposiu doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň.

Na publikaci multicentrické, dvojitě zaslepené studie SURVET se podíleli také čeští autoři. Práce sledovala celkem 615 nemocných po první epizodě nevyprovokovaného venózního tromboembolismu, kteří byli zpočátku zajištěni antikoagulační léčbou zahrnující heparinové přípravky a warfarin. „Tyto látky mají ovšem významné nežádoucí účinky, především ve smyslu zvýšeného rizika krvácení, a je proto žádoucí hledat po uplynutí nezbytné úvodní fáze jejich alternativu. Tou může být právě sulodexid, což je o to důležitější, že prevence opakování trombotické epizody chrání rovněž proti rozvoji posttrombotického syndromu,“ komentoval MUDr. Karel Roztočil, CSc., z pražského IKEM a pokračoval: „Léčba antikoagulancii byla ve sledovaném souboru vysazena po třech až 12 měsících od příhody. Polovina nemocných nadále užívala sulodexid, druhá polovina placebo. Závažné nebo klinicky významné krvácení bylo sledováno rovnou v primárním bezpečnostním cílovém ukazateli a bylo mezi oběma větvemi srovnatelné. Také účinnost sulodexidu byla velmi uspokojivá. Rekurence žilního tromboembolismu (VTE) se objevila u 15 nemocných ze skupiny s léčbou sulodexidem oproti dvojnásobnému množství z těch, kteří užívali placebo, poměr rizik (hazard ratio, HR) byl 0,49. Sulodexid se tak i ve studii SURVET projevil jako látka, která vykazuje velmi zajímavé kardiovaskulární a protizánětlivé účinky a přitom nepřináší významnou toxicitu. Kromě indikací v rámci spektra chronických žilních onemocnění se používá také pro řešení periferního arteriálního onemocnění dolních končetin, ischemické choroby srdeční, aterosklerózy karotid a poruch mikrocirkulace, včetně diabetické mikroangiopatie, využíván je rovněž v očním lékařství a v neurologii,“ uvedl MUDr. Roztočil.

Riziko rekurence VTE je zvýšené ještě mnoho let po první epizodě, vyšší je v případě, kdy příhoda nebyla provokována jasnou příčinou (např. operací, těhotenstvím). Podle některých prací se rovněž ukázalo, že se zvýšené riziko objevuje hned po vysazení antikoagulační léčby, v podstatě se stejným profilem bez ohledu na délku doby, která od události uplynula. Rekurence se přitom do dvou let od vysazení warfarinu objeví u asi pětiny nemocných. „Ačkoliv je na jedné straně nutné nemocné zajistit, je třeba myslet také na bezpečnost jejich léčby. Žádoucí tak je podávat šetrnou antikoagulaci a správně identifikovat skupiny s nízkým rizikem rekurence a léčbu antikoagulancii u nich včas vysadit. V tomto smyslu se aktuálně podávají nová perorální antikoagulancia (NOAC), mezi která patří rivaroxaban, apixaban nebo dabigatran. Ačkoliv jsou tyto látky bezpečnější než antagonisté vitaminu K, přesto i u nich riziko krvácení přetrvává,“ dodal MUDr. Roztočil.

Rovněž připomněl, že mortalita pacientů s žilní trombózou dosahuje za jeden rok od příhody až 20 %, a je tak vyšší než u nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Nejhůře jsou na tom přitom nemocní s plicní embolií, kterých po osmi letech od diagnózy přežívá asi jenom 40 %. „I zde se ukazuje, že nemocní, kteří jednou prodělají venózní příhodu, mají elevované riziko v podstatě po celý život. Mezi faktory, jež pravděpodobnost opakování příhody zvyšují, patří mužské pohlaví, pozitivní D‑dimery, vznik VTE bez objektivní příčiny nebo obezita. O provázanosti mechanismů vypovídá také fakt, že pacienti s rekurencí VTE mají 3–10krát vyšší riziko vzniku posttrombotického syndromu, a naopak nemocní s posttrombotickým syndromem mají 2,6krát vyšší riziko rekurence VTE,“ řekl MUDr. Roztočil.

MUDr. Roztočil se krátce zamyslel také nad kritérii pro podávání antikoagulační terapie po prodělání VTE: „Krátké podávání je doporučeno u nemocných po velké operaci nebo po traumatu, po sádrové fixaci, u pacientů upoutaných po dlouhou dobu na lůžko a obecně u těch, u kterých je vysoké riziko krvácení. Naopak dlouhodobá antikoagulace je nutná u těch, kteří mají již více epizod VTE v anamnéze, je u nich přítomna aktivní malignita, trpí antifosfolipidovým syndromem, plicní embolií, plicní hypertenzí anebo srdečním selháním klasifikovaným jako NYHA (New York Heart Association) stupně 3 a 4,“ řekl a dodal: „Ačkoliv existují nemocní, kteří mají objektivně prokazatelný přínos z prolongovaného podávání antikoagulace, u některých pacientů převažují rizika nad prospěchem z léčby a mortalita nemocných s antikoagulační léčbou může být dokonce vyšší než u těch, kteří nejsou vůbec léčeni. Pečlivý výběr kandidátů pro prolongovanou nebo celoživotní antikoagulaci je tak namístě. I pro ty ostatní ale existuje vhodná alternativa. Uplatnit se u nich může sulodexid, který má sice o něco málo nižší účinnost v prevenci rekurence, je ale o mnoho bezpečnější.“

JASNÁ DOPORUČENÍ ZATÍM CHYBĚJÍ

Jednotlivé látky, které se v sekundární prevenci rekurence VTE používají, srovnal na základě dat z randomizovaných studií MUDr. Jiří Matuška z Medi Centra Hodonín. „Práce, které by se systematicky věnovaly prevenci rekurence VTE, nejsou dlouhodobě v centru pozornosti klinického výzkumu. Přesto se v poslední době situace zlepšuje a poznatků, o které bychom se mohli opřít, přibývá. S tím souvisí také fakt, že doporučení odborných společností na toto téma jsou spíše vágní. Doporučení ACCP (American College of Chest Physicians) z roku 2012 popisují parenterální antikoagulaci heparinovými přípravky, které jsou následovány antagonisty vitaminu K. U pacientů s vysokým rizikem krvácení by taková léčba měla být podávána po dobu tří měsíců, u těch, kteří mají riziko krvácení střední nebo nízké, lze podávat antikoagulaci extendovaně s tím, že je třeba individuálně posoudit poměr rizika a prospěchu. Stejná doporučení z loňského roku potom říkají, že kyselinu acetylsalicylovou (ASA) je lepší podávat než nepodávat, že je méně účinná než antikoagulace a i při podávání ASA je nutné zvážit riziko krvácení. Jasné algoritmy, včetně skórovacích systémů pro určení rizika, jsou tak spíše hudbou budoucnosti.“

MUDr. Matuška připomněl také práci, která byla uveřejněna v časopise Angiology v roce 2006. Jednalo se o srovnání sulodexidu a acenokumarolu v sekundární prevenci u nemocných, kteří prodělali hlubokou žilní trombózu. Nemocní byli randomizováni po iniciální desetidenní bazální terapii nízkomolekulárním heparinem a nízkodávkovanou urokinázou. Následně dostávali buď sulodexid, nebo kumarol po dobu tří měsíců a hodnoceny byly výsledky jak po ukončení léčby, tak po uplynutí dalších tří měsíců. Hodnocena byla rekurence hluboké žilní trombózy a rekanalizace žil dolních končetin, stanovená pomocí duplexní ultrasonografie s tím, že obě látky vykázaly velmi podobné výsledky ve smyslu účinnosti; ve větvi se sulodexidem se ale nevyskytl žádný případ krvácení, na rozdíl od nemocných léčených kumarolem, kteří zaznamenali jeden případ velkého a devět případů malých krvácení. Podobné výsledky přinesla také analýza dat z registru SanVal. V jejím rámci 405 pacientů dostávalo po dobu šesti měsíců standardní antikoagulační léčbu s následnou randomizací do dvou větví. První skupina pacientů nosila kompresní punčochy, druhá navíc dostávala sulodexid. Ve skupině s léčbou sulodexidem byl zaznamenán signifikantně nižší počet rekurencí žilní trombózy. Právě na tuto analýzu následně navázala studie SURVET.

MUDr. Matuška srovnal sulodexid s ostatními možnostmi léčby: „Účinek kyseliny acetylsalicylové byl po ukončení úvodního zajištění warfarinem sledován ve studiích ASPIRE a WARFASA. Ukázalo se, že snižuje riziko žilního tromboembolismu oproti placebu asi o 32 % s tím, že mírně zvyšuje riziko krvácení. Nová antikoagulancia potom podle studií RE‑SONATE, EINSTEIN‑EXT a AMPLIFY snížila riziko opakování trombotické příhody o více než 80 %, jejich nežádoucí účinky jsou ale významné, podobně ve srovnání dopadá také warfarin. Sulodexid je potom velmi bezpečný a riziko snižuje asi o 50 %. Z těchto dat vyplývá, že sulodexid představuje ideální možnost pro nemocné, kteří mají střední riziko rekurence nebo sice vysoké riziko, ovšem s výrazným sklonem ke krvácení. Zároveň se jedná o látku vhodnou pro starší pacienty, pro ty, kteří antikoagulaci z jakéhokoliv důvodu odmítají či se věnují rizikovému sportu. Je to možnost i pro pacienty, kteří sice nemají riziko rekurence vysoké, ale jsou spíše anxiózně založení a obávají se zůstat bez jakéhokoliv zajištění,“ zamyslel se.

Poznatky o sulodexidu v angiologické praxi shrnul MUDr. Martin Holý z Interního oddělení Nemocnice České Budějovice: „Riziko rekurence žilního tromboembolismu je u mnoha našich pacientů vysoké, tito nemocní tak musejí být adekvátně zajištěni, zejména pokud je příčina idiopatická. Základem ovšem je toto riziko stanovit u konkrétního pacienta. Obecně platí, že je‑li roční pravděpodobnost opakování epizody vyšší než 10 %, pak by měla být nemocnému podávána léčba. Na druhou stranu je třeba zhodnotit i její nežádoucí účinky. Sulodexid se ukazuje jako velmi vhodný lék nejen u těch nemocných, kteří mají kombinované cévní potíže, ale také u pacientů se zvýšeným krvácivým rizikem, protože jde o velmi bezpečný lék s minimálním rizikem velkého krvácení. Látka redukuje příznaky chronického žilního onemocnění, pomáhá hojit bércové vředy, symptomaticky ulevuje od klaudikačních bolestí a snižuje riziko vzniku velkých kardiovaskulárních příhod,“ dodal.

Zdroj: