Subkutánní substituční léčba primárních imunodeficiencí

Primární imunodeficience sice nejsou příliš časté, zato velmi závažné, zpravidla geneticky podmíněné choroby, které zásadním způsobem ovlivňují nejen zdravotní stav postiženého, ale způsob a kvalitu života všech členů jeho rodiny. Již desítky let (od poloviny minulého století) se v jejich zvládání používají imunoglobuliny, ale stále se hledají vhodnější formule i aplikační způsob. Subkutánní infuze nabízejí novou možnost léčby stavů, u nichž je indikována substituce imunoglobulinu.

Primární imunodeficience je početná skupina chorob čítající asi 150 poruch funkce imunitního systému a u převážné většiny z nich jde o vrozenou genetickou vadu, která ve svém důsledku vede k dysregulaci imunitního systému, ke zvýšené vnímavosti k infekcím, zvýšenému riziku výskytu maligních a lymfoproliferativních onemocnění i k autoimunitním projevům. Klinicky se primární imunodeficience (PIDD, primary immunodeficiency disease) projevuje zvýšeným výskytem vážných infekčních komplikací (pneumonie, meningitidy, sinusitidy, abscesy), které mohou být vyvolány i atypickými (oportunními) patogeny, zvýšenou četností banálních infektů, přičemž infekce špatně odpovídají na konvenční (antibiotickou) terapii. Z definice PIDD vyplývá, že se jedná o život ohrožující choroby, jimž zatím nelze předcházet, které však můžeme přesně diagnostikovat a jejich průběh lze výrazně ovlivnit substituční léčbou. U některých PIDD s poruchou tvorby protilátek (včetně těžké kombinované imunodeficience [SCID] a agamaglobulinémie vázané na chromosom X) je indikována substituční léčba imunoglobulinem.

Podle Evropského registru primárních deficiencí činí prevalence těchto onemocnění 1,52/100 000 obyvatel. V Evropě tedy žije v současnosti více než 10 000 pacientů s PIDD. V ČR je (podle údajů z roku 2010) prevalence podobná: 5,8/100 000 obyvatel, což odpovídá zhruba šesti stům pacientů.

Imunoglobuliny v léčbě PIDD

Od padesátých let minulého století je dostupná substituční léčba PIDD lidským imunoglobulinem (IG), která je indikována u pacientů s hypo/agamaglobulinémií a u pacientů s těžkou poruchou tvorby specifických protilátek. První přípravky se aplikovaly intramuskulárně a jejich podání bylo spojeno se značnou bolestivostí a navozovalo časnou protilátkovou odpověď s vážnými nežádoucími účinky. V osmdesátých letech byl vyvinut imunoglobulin (monomer IgG) pro intravenózní podání (IVIG), který umožňuje dosáhnout dostatečně vysokých a klinicky účinných sérových koncentrací imunoglobulinu se sníženou frekvencí výskytu nežádoucích účinků. IVIG se podává jednou měsíčně.

V roce 1991 byly uveřejněny práce (Gardulf a kol.) s výsledky použití infuzní pumpy pro rychlou subkutánní aplikaci imunoglobulinu (SCIG). V dalších dvou desetiletích se stalo subkutánní podání IG standardem ve Švédsku a v roce 2006 byl tento způsob aplikace schválen i v USA (FDA). Od té doby zájem o SCIG stále vzrůstá zejména pro jednoduchost aplikace, účinnost, bezpečnost, zlepšení kvality života nemocných, které podle klinických studií v mnohém převyšují IVIG.

Farmakokinetické studie

Před uvedením do praxe byly požadovány regulačními úřady farmakokinetické a bioekvivalenční studie, které porovnávají IVIG a SCIG. Po aplikaci IVIG dochází k rychlému zvýšení koncentrace IG, která je následována rychlým poklesem v následujících 48 hodinách a následným lineárním pozvolnějším poklesem plazmatické koncentrace, kdy se odhaduje poločas IG na 21 až 28 dní. Při subkutánní aplikaci dochází k maximální plazmatické koncentraci za 2 až 4 dny, jejíž následný pokles je velmi pozvolný. Dávkování SCIG (v režimu jednou týdně) vychází z dávky IVIG. Podle amerických studií je při subkutánním podání nutné dávku oproti intravenóznímu zvýšit o 37 % (podle bioekvivalenční studie) a výsledné množství se následně rozdělí podle počtu dílčích subkutánních dávek. Evropské studie nutnost navýšení nepotvrzují. Výhodou SCIG je stabilnější farmakokinetický profil, což je i pravděpodobnou příčinou nižšího výskytu systémových nežádoucích účinků.

Účinnost SCIG

Hlavním kritériem účinnosti je snížení výskytu vážných bakteriálních infekcí (pneumonie, meningitida, sepse), sekundárními pak i výskyt ostatních infekcí (bronchitis, otitis media, sinusitis), počet dní hospitalizace pro infekci, počet dní na antibioticích, počet dní pracovní neschopnosti/absence ve škole. Ve všech těchto parametrech prokázal SCIG (v léčebném režimu jedenkrát týdně) stejné výsledky jako IVIG (jedenkrát měsíčně).

Optimální dávkování substituce IG není zatím zcela známo. Pro monitorování účinnosti léčby IVIG se uváděly sérové koncentrace IG v poměru k podané dávce. Metaanalýza 17 klinických studií (z USA, Kanady, Evropy, Argentiny a Středního východu) prokázala pokles incidence pneumonií o 27 % na každých 100 mg/100 ml IgG v plazmě. V žádné studii však nebylo dosaženo vyšší koncentrace než 1 000 mg/100 ml, takže není jasné, zda touto koncentrací není dosaženo plateau, a zda vyšší koncentrace přinese i lepší výsledky. Existuje dřívější studie s několika desítkami pacientů převážně s agamaglobulinémií vázanou na chromosom X, u nichž byla koncentrace vyšší než 1 000 mg/100 ml spojena s nulovým výskytem bakteriálních infekcí v průběhu jednoho roku.

Opakované respirační infekce jsou nejvážnější komplikaci PIDD, protože vedou k devastaci plicní tkáně, k bronchiektaziím a intersticiální plicní fibróze, které jsou pro život limitující a zvyšují morbiditu PIDD. Data ze studií s IVIG ukazují, že dávka 600 mg/kg/měsíc udrží dostatečně vysokou sérovou koncentraci IgG (650 až 1 000 mg/1 000 ml), která je schopna zabránit progresivním plicním změnám. Výsledky metaanalýz týkající se snížení rizika bronchiektazií a chronických plicních chorob však nejsou konzistentní. Jasné je, že vyšší sérové koncentrace IgG snižují počet dní hospitalizace v důsledku bakteriálních infekcí. Další metaanalýza potvrdila, že týdenní aplikace SCIG je spojena s dostatečnou sérovou koncentrací IgG a sníženou frekvencí bakteriálních infekcí, což koreluje se stabilní koncentrací IgG bez ohledu na základní typ PIDD.

Způsob podání SCIG

Podle doporučení výrobců v USA se subkutánně podává u pacientů starších dvou let 1,37násobek dávky IVIG (10 % IG) nebo 1,53násobek (20 % IG) a výsledné množství se rozdělí do dílčích dávek. Evropská guidelines korekci nevyžadují. Evropské zkušenosti svědčí o dobré snášenlivosti aplikace rychlostí 40 ml/h do dvou aplikačních míst. Příbalové informace u přípravků (jak s 10 %, tak 20 % IG) doporučují omezit množství přípravku aplikovaného do jednoho místa na 20 ml u pacientů do 40 kg, u větších pak na 30 ml. Počáteční rychlost infuze by neměla přesáhnout 15 ml/místo/h u pacientů do 40 kg, u větších pak 20 ml/místo/h. Rychlost lze postupně zvyšovat na 20, resp. 30 ml/místo/h. Čas podávání infuze by neměl přesáhnout 90 minut. Vhodnými aplikačními místy jsou břicho, stehna, horní část paže, dolní části zad. Ke zvýšení adherence k léčbě je možné aplikační schéma přizpůsobit požadavkům a snášenlivosti konkrétního pacienta.

K podání SCIG je nutné používat speciální aplikační set. V současnosti je k dispozici několik typů těchto setů. Přípravek musí být aplikován až po dosažení pokojové teploty. U nejnovějších produktů (Hizentra) je možnost skladování při pokojové teplotě (do 25 °C) až 30 měsíců, a tím tento problém odpadá. SCIG (na rozdíl od IVIG) je určen k domácí aplikaci. Je však nezbytně nutné, aby pacient či spíše jeho rodiče nebo ošetřovatelé byli náležitě poučeni a zaškoleni v aplikační technice. Někteří výrobci IG poskytují i bezplatné kursy aplikace SCIG.

Nežádoucí účinky a kvalita života

Systémové nežádoucí účinky SCIG jsou velmi vzácné, k lokálním patří místní bolestivost, otok, zčervenání v místě aplikace. Tyto lokální projevy jsou velmi mírné a jen velmi malý počet pacientů kvůli nim ukončí tento způsob léčby.

Podle všech průzkumů vychází zcela signifikantní zlepšení kvality života jak samotných pacientů, tak i jejich rodinných příslušníků. Po zavedení SCIG do praxe udávají centra pro léčbu PIDD, že pouze 10 až 15 % pacientů si přeje být nadále léčeno IVIG.

Přípravky vhodné pro subkutánní podání

V roce 2006 byl Vivaglobin (16 %) schválen v USA pro subkutánní aplikaci. Dále získaly schválení pro podkožní aplikaci přípravky IVIG s 10 % IG (Gammagard liquid, Gamunex‑C a Gammaked). Hizentra (20 % IG, CSL Behring) je jediným dvacetiprocentním přípravkem pouze pro subkutánní podání. Vyšší koncentrace je výhodou, protože se požadované množství IG aplikuje v menším objemu, čímž je možné také redukovat i počet aplikačních míst. Přináší také možnost rychlé aplikace denně, dvakrát týdně či dvakrát měsíčně (tzv. rapid push). Při tomto typu aplikace není nutné používat infuzní pumpu. Díky stabilizátoru L‑prolin může být přípravek Hizentra skladován až 30 měsíců při pokojové teplotě do 25 °C. Použití L‑prolinu znamená, že produkt neobsahuje žádné uhlohydrátové stabilizátory, jako je sacharóza nebo maltóza. Četnost místních reakcí v tomto případě může být mírně zvýšena, systémové reakce jsou srovnatelné s ostatními přípravky SCIG a výrazně nižší než při IVIG. Roční výskyt infekcí u pacientů s PIDD je podle dostupných klinických studií u tohoto přípravku nižší než u ostatních SCIG a IVIG.

Zdroj: Medical Tribune