Subklinická hypertyreóza: Kdy začít léčit?

Subklinická hypertyreóza je definována nízkou nebo nedetekovatelnou sérovou koncentrací tyreotropního hormonu a normální koncentrací volného tyroxinu a celkového tyroxinu nebo trijodtyroninu. To může být způsobeno zvýšenou endogenní produkcí hormonů štítné žlázy (například při Gravesově chorobě, toxické uzlové strumě nebo při tranzientní tyreoiditidě), podáváním hormonů štítné žlázy při léčbě maligních onemocnění štítné žlázy nebo neúmyslnou nadměrnou substituční léčbou. Prevalence subklinické hypertyreózy u obecné populace je asi 1–2 %; může však být vyšší v oblastech s nedostatkem jodu. Rychlost progrese do klinicky manifestní hypertyreózy je vyšší u osob s koncentrací TSH nižší než 0,1 mIU/l v porovnání s osobami s nízkou, ale detekovatelnou koncentrací TSH. Subklinická hypertyreóza je spojena se zvýšeným rizikem fibrilace síní a srdečního selhání u starších pacientů, se zvýšenou kardiovaskulární a celkovou mortalitou, se sníženou kostní minerální denzitou a se zvýšeným rizikem vzniku kostních zlomenin u postmenopauzálních žen. Účinnost léčby při prevenci těchto stavů je však nejasná. Možný vztah mezi subklinickou hypertyreózou, kvalitou života a kognicí je kontroverzní. Pracovní skupina The U.S. Preventive Services Task Force nenalezla dostatek důkazů pro posouzení poměru mezi přínosem a nevýhodami screeningu zaměřeného na subklinickou hypertyreózu u asymptomatických osob. Americká asociace pro štítnou žlázu a Americká asociace klinických endokrinologů doporučuje léčbu pacientů s koncentrací TSH nižší než 0,1 mIU/l, pokud jsou starší než 65 let nebo mají komorbiditu, jako je srdeční onemocnění nebo osteoporóza.

Subklinická hypertyreóza: Kdy začít léčit?

  Doc. MUDr. Zdena Límanová, CSc.

Onemocnění štítné žlázy (ŠŽ) je v populaci časté. Autoři článku se ujali dosti nevděčného tématu: dosažitelnost laboratorních výsledků zahlcuje lékaře nálezy, ale rozhodnutí o významnosti výsledku je často obtížné. Přístup k hodnocení a k dalšímu postupu léčby po nálezu hraničně nižší hodnoty tyreoidálního stimulačního hormonu (TSH) zaměstnává již léta mnohé endokrinology. S ohledem na prospěch vyšetřované osoby je indikace a správná interpretace tyreoidálních testů podmínkou racionální léčby. Článek Subclinical hyperthyroidism: when to concider treatment přispívá k orientaci v problematice, hodnotí četné studie a s jeho závěry lze souhlasit. Je nutné připomenout, že s ohledem na geografické podmínky se do určité míry výskyt tyreopatií liší, přístup k diagnostice je v České republice patrně důkladnější, více využíváme ultrazvukové vyšetření. V textu není zmínka o zvláštnostech v graviditě: suprese hodnoty TSH při normální koncentraci periferních hormonů neznamená tyreotoxikózu, ač je stav označován jako „gestační tyreotoxikóza“. Není zvláštností v prvním trimestru, ale ve většině případů se jedná o vliv choriového gonadotropinu; v těchto případech není léčba indikovaná a úprava spontánně nastává ve druhém trimestru.

Hlavními faktory ovlivňujícími prevalenci tyreoidálních chorob jsou zásobení jodem, etiologie (autoimunita nebo autonomie) tyreopatií, pohlaví, věk a genetika. Plně rozvinutá hypertyreóza postihne přibližně 1 % osob, je častější u mladší a střední populace, subklinická forma je častěji diagnostikována u seniorů.

Data nejsou přesná vzhledem k tomu, že subklinická hypertyreóza (STX) je asymptomatická, je rozložena nestejně v různých skupinách, např. ženy trpí onemocněním ŠŽ častěji než muži, a je odhalena pouze na základě laboratorních výsledků. Přestože subklinické tyreopatie nemívají zřetelné příznaky, při určitých chorobách je namístě souvislost s tyreopatií hledat. Četné studie i metaanalýzy zahrnující dlouhodobé sledování osob na základě diagnózy, léčby nebo laboratorních či zobrazovacích metod dokládají, že nejen plně rozvinutá, ale i subklinická hypertyreóza má negativní vliv na onemocnění srdce a skeletu. Vzhledem k tomu, že soubory nikdy nejsou homogenní co do věku, pohlaví, laboratorních výsledků, délky onemocnění i dalších faktorů včetně genetiky a výsledky studií jsou i kontroverzní, je prospěšné některé okolnosti připomenout. Zatímco krátkodobé tyreoidální onemocnění nevyvolá trvalé poškození orgánů, dlouhodobá nedostatečně kompenzovaná porucha funkce ŠŽ následky má – srdce, skelet – o dalších možných následcích se vedou diskuse.

Etiologie jak plně rozvinuté, tak subklinické formy hypertyreózy je ovlivněna věkem, zatímco u mladší a střední generace jde častěji o imunogenní původ (Gravesova–Basedowova choroba, vzácněji úvodní fáze Hashimotovy tyreoiditidy, silentní tyreoiditida, po graviditě poporodní tyreoiditida), u seniorů převažuje autonomie tkáně při toxickém adenomu či při polynodózní strumě a imunogenní etiologie je vzácnější. Subakutní tyreoiditida s průvodní fází hyperfunkce postihuje spíše střední věk. Polékové iatrogenně vyvolané příčiny STX při léčbě Cordaronem budou zaznamenávány spíše u starších osob, zatímco STX vyvolaná interferonem nebo biologickou léčbou především u onkologicky nemocných věkové preference nemá. Může probíhat i přechodné období STX vzniklé iatrogenně destrukcí tkáně ŠŽ. V komentovaném článku najdeme informaci, že u osob starších 70 let je prevalence hodnoty TSH nižší než 0,1 mIU/l zjišťována až v 15 % v oblastech s deficitem jodu, což patrně nebude situace v ČR.

Dlouhodobé zásobení jodem je pro správnou funkci ŠŽ podstatné. V tzv. joddeficitních oblastech bývala struma běžným nálezem až u 60 i více procent obyvatel, žláza pozvolna uzlovatí, zvětšuje se při současném přestavbovém procesu, u některých se diferencuje tkáň nezávislá na regulaci s následnou pulzní nebo s trvale zvýšenou sekrecí tyreoidálních hormonů (TH) a s rozvojem STX. V České republice je zásobení jodem dlouhodobě dostatečné.¹ Díky jodaci jedlé soli od druhé poloviny minulého století je dnes nález strumy spíše vzácností, ale u starší populace se se strumou i s nodózní přestavbou setkáváme, velikost ŠŽ stoupá s věkem.² Prevalence strumy je tedy v ČR nižší než v joddeficitních oblastech či v zemích, které se korekci deficitu věnují až v posledních dvaceti letech (Německo).

Vliv estrogenů u onemocnění ŠŽ, zvláště v kombinaci s dalšími faktory, je známý. Přítomnost estrogenů chrání skelet před nadměrným vlivem TH, proto je negativní dopad STX doložen převážně až u postmenopauzálních nebo hypoestrinních žen. Patrně i gravidita se podílí na přestavbových procesech ve žláze, uzly jsou pozorovány častěji u žen po četnějších graviditách.

Genetika ovlivňuje hlavně rozvoj autoimunitních forem, ale podílí se i na vzniku strumy.

Tyreoidální hormony patří vývojově k velmi starým hormonům, receptory pro TH jsou téměř ve všech tkáních, jsou však rozloženy nerovnoměrně. Působení TH je velice široké. Účinným hormonem je trijodtyronin (T3), vznikající vlivem dejodáz na prohormon tyroxin (T4). Produkce tyreoidálních hormonů (TH) je regulována hypotalamo‑hypofyzární osou prostřednictvím TRH a TSH a tyto centrální hormony jsou zpětnovazebně ovlivňovány periferií prostřednictvím T3. Je tedy zřejmé, že výsledné hodnoty TSH i TH, na kterých je založena diagnóza STX, je nutné hodnotit ve vztahu k řadě fyziologických i patologických okolností. Nerovnoměrné rozložení tyreoidálních receptorů (TR) a individuální citlivost tkání může být příčinou jejich různých a nestejných reakcí při STX. Tyreoidální hormony mají ve tkáních vliv na metabolismus řady důležitých strukturálních i funkčních proteinů, mohou ovlivňovat různé membránové receptory a transportní systémy. Biologicky účinným hormonem je T3, váže se na jaderné TRα a TRβ, z nichž každý má dvě izoformy. Tyreoidální hormony jsou sice exprimované ve všech tkáních, ale v nestejném počtu a hustotě: TRα1 se nacházejí především v srdci a kostech, TRα2 působí jako negativní regulátor, protože se vážou na tyreoidální responzivní elementy (TREs), nejsou však schopny vazby s T3; TRβ1 jsou exprimovány především v mozku, játrech a ledvinách a TRβ2 jsou exprimovány především v hypotalamu a hypofýze.

Srdeční výkon je ovlivněn přítomností receptorů pro TH. Ty působí na srdeční sval a na cévní systém nejen u plně rozvinutých forem, ale i u forem subklinických. Uvažuje se o tom, že v srdci a cévách by TH mohly tímto způsobem zvyšovat citlivost adrenergních receptorů. V případě TH bylo prokázáno proangiogenní působení, stimulace arteriolárního růstu jak v srdci zdravém, tak po proběhlé ischemii. Individuální citlivost na TH spolu s věkem a stavem srdečního svalu se podílejí na srdeční morbiditě a mortalitě.^3–5

Přestože receptory pro TH jsou ve skeletu přítomny, vědomosti o působení TH na kost jsou méně rozsáhlé než poznatky o kardiální problematice. Poučná je studie autorů Lee et al.,⁶ kteří rozdělili soubor eufunkčních starších žen i mužů dle hodnot TSH a hledali vztah ke zjištěnému indexu hustoty kostní tkáně (bone mineral density, BMD). Zjistili, že nejnižší hodnoty TSH, ač ještě v normálním pásmu, jsou ve vztahu k nižšímu BMD, a slaběji i ke strukturám femuru. Modelovou skupinou pro posouzení dopadů dlouhodobé suprese TSH na srdce a skelet při supresní léčbě jsou osoby s diferencovaným karcinomem štítné žlázy. Ve studii využívající dlouhodobého sledování těchto osob provedli metaanalýzu výsledků zaměřených na osoby s diferencovaným karcinomem ŠŽ a se supresí TSH. Jde o velký soubor 4 500 osob se značným věkovým rozpětím. U části dokládají zvýšený index hmoty levé komory (increased left ventricular mass index) a vyšší prevalenci atriální fibrilace. Více než polovina studií z celého souboru prokazuje snížení kostní denzity a 13 z 23 studií prokazuje zvýšený kostní obrat. Kostní nález byl více vyjádřen u postmenopauzálních žen. Z dalších odchylek autoři uvádějí častější poruchu glukózového metabolismu a výskyt protrombotických stavů.⁷ Hodnocení metaanalýz studií zaměřených na výskyt zlomenin a na BMD u osob se subklinickou hypertyreózou se věnovala další výzkumná skupina. Autoři prokazují u osob s STX celkově zvýšené riziko vzniku fraktur – 1,38; pro zlomeninu páteře činil poměr rizik (risk ratio, RR) 1,71 a pro frakturu krčku byl RR 1,44.⁸ Výskyt změn v BMD a v krčku femuru byl signifikantně snížen u skupiny pacientů se subklinickou hypertyreózou ve srovnání s eutyreoidními ženami. V tomto smyslu vyznívá i komentovaný článek, který zdůrazňuje zvýšené kostní riziko u postmenopauzálních žen se subklinickou hypertyreózou.

Vzhledem k tomu, že náhodný nález snížené hodnoty TSH je mezi vyšetřovanými pacienty poměrně častý, je při posuzování laboratorních výsledků nutné zvážit četné okolnosti ve vztahu k pacientovi. Hodnota TSH snížená pod normu při normální koncentraci volného tyroxinu (FT4) může být ovlivněna psychiatrickým onemocněním, léky (dopamin, glukokortikoidy, analoga somatostatinu, některé cytokiny s protinádorovým a imunomodulačním působením), další častou příčinou je stres včetně akutních onemocnění, v neposlední řadě individuální „set‑point“, který se může měnit s věkem, a roli může hrát i genetické nastavení. Proto je vždy nutné vyšetření zopakovat za 4–8 týdnů, v případě potvrzení suprese TSH pak hledat příčinu. Suprese TSH byla zjištěna až u 15–20 % osob akutně přijímaných k hospitalizaci, proto některá doporučení zrazují od vyšetření TSH v rámci screeningu u akutních příjmů.

• Relativně častou příčinou suprese TSH je iatrogenní, tj. nesprávná substituční léčba TH. Při léčbě osob s hypotyreózou se stabilizovanou dávkou by se hodnota TSH měla pohybovat mezi 1,0–2,5 mIU/l, u seniorů můžeme akceptovat horní hranici normy okolo 4,0 mIU/l. Vzhledem k tomu, že resorpce T4 je závislá na více okolnostech ve vztahu k zažívacímu traktu, je nutné substituované osoby opakovaně řádně poučovat a kontroly TSH by měly být prováděny po 6–12 měsících. Je vhodné sledovat další medikaci, která resorpci ovlivňuje (blokátory protonové pumpy, kalcium, železo). Literární údaje, že až 20 % substituovaných osob má suprimovanou hodnotu TSH, dokládají nutnost pečlivé spolupráce pacienta s lékařem. Je zapotřebí se zaměřit na staré pacienty, někteří nejsou schopni dodržet správný postup při substituci (nalačno, odděleně od ostatních léků, nejméně 20–30 minut vyčkat se snídaní i s další medikací). Role ošetřujícího lékaře (endokrinologa, internisty, praktického lékaře) je nezastupitelná a opakovat poučení o správném postupu je nezbytné. Chybou je i vstupování dalších lékařů do zavedené substituční léčby, stává se to někdy v průběhu hospitalizace. Zbytečné jsou i časné kontroly hodnoty TSH po úpravě dávky – stabilizace laboratorního výsledku (TSH) nastane za 4–6 týdnů. Chybné může být hodnocení koncentrace FT4 po recentním požití levotyroxinu – v séru nastává peak za 2–4 hodiny a pak jeho hodnota klesá na plateau. Proto se poslední dávka má požít 24 hodin před odběrem.

• U pacientů po operaci pro karcinom štítné žlázy je suprese TSH léčebným záměrem, nicméně bez negativního dopadu na skelet a srdce u rizikových osob tato léčba není. Podle závěrů z posledních let je supresní léčba ponechána jen po určitou dobu v závislosti na závažnosti onemocnění.

• Undulující subklinická hypertyreóza s remisemi a recidivami má negativní dopad na pacientovo zdraví.⁹ S takovou situací se stále setkáváme u osob s dlouhodobou nebo nedostatečnou léčbou Gravesovy–Basedowovy choroby, a někdy i u uzlových strum. Jsou doporučeny pravidelné kontroly i osob po ukončené léčbě Gravesovy–Basedowovy choroby a obdobně mají být sledovány i osoby se strumou, protože STX se může při růstu strumy rozvinout. Supresní léčba s cílem ovlivnit velikost ŠŽ dnes již není v popředí zájmu endokrinologů, pokud je navržena, má mít jasné časové omezení (6–12 měsíců). V komentovaném článku není o supresní léčbě strumy zmínka patrně proto, že se od ní upouští. Osoby s STX, které nejsou léčeny, mají riziko rozvoje plné tyreotoxikózy, a kontroly stavu i laboratorní nález jsou tedy žádoucí. Pro běžnou kontrolu postačí TSH, je‑li v normě, není nutné vyšetřit hodnotu FT4, a tím méně hodnotu FT3 (volného trijodtyroninu) – na rozdíl od doporučení autora. Při podezření na imunogenní původ STX doplňujeme protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPOab) a proti TSH receptoru (TRAK). V diferenciální diagnóze STX autoři správně doporučují využít vyšetření koncentrace tyreoglobulinu, která je nízká při exogenním příjmu T4 a vysoká při tranzientní tyreoiditidě. Lze využít i při podezření na Münchhausenův syndrom.

Při překvapivém či nevysvětlitelném nálezu suprese TSH a po opakovaném potvrzení nálezu doplníme laboratorní hodnoty, ultrazvuk ŠŽ a scintigrafii. Na rozdíl od komentovaného článku, který UZ nedoporučuje, v ČR považujeme přínos UZ za zřetelný: změna echogenity podpoří etiologii imunogenní, další upřesnění jako změna struktury, prokrvení a velikost žlázy i vztah k okolí v korelaci se scintigrafií poskytnou více informací o uzlové přestavbě a eventuálně o independenci.¹⁰

Zatímco u plně rozvinutých forem poruchy funkce ŠŽ je léčba imperativem, u subklinických forem (obdobně jako u subklinické hypotyreózy) nelze jednoznačné doporučení vytvořit a bylo by zásadní chybou vycházet výhradně z laboratorního výsledku. Rozhodnutí musí vyplynout z úvahy cíleně zaměřené na určité okruhy, které jsou podrobně zmíněny v článku a doplněny v tomto komentáři.

ZÁVĚR

Pokud je hodnota TSH opakovaně 0,1 mIU/l nebo nižší, v rozvaze o léčbě STX postupujeme stejně u seniorů i mladších osob: vyloučíme iatrogenní příčinu suprese, upravíme případnou nesprávnou substituční dávku, u osob s karcinomem ŠŽ zvážíme, zda indikace k supresní léčbě trvá. Je‑li nadále nejasnost, doplníme laboratorní testy (protilátky, případně tyreoglobulin) a zobrazovací metody (UZ, scintigrafie). U části kardiologických pacientů, kteří přicházejí pro dysrytmie a mají supresi TSH, prokazujeme uzlovou přestavbu i v nezvětšené ŠŽ. Obdobně u postmenopauzálních žen se supresí TSH častěji nacházíme osteoporózu. Především u seniorů a u osob rizikových bychom měli být informováni o kardiologickém a osteologickém nálezu, je‑li zjištěna patologie, přistupujeme k léčbě. I když nejsou negativní dopady STX zřejmé, léčíme postmenopauzální ženy, u mladších osob můžeme stav pouze sledovat. Operaci ŠŽ se u seniorů snažíme vyhnout, s ohledem na šetrnost raději volíme léčbu radiojodem. Tato léčba zvláště u polynodózní přestavby, nejčastěji ve strumě, a u independentního adenomu u osob s STX zbaví pacienta kardiálních obtíží a/nebo spolu s příslušnou léčbou stabilizuje kostní nález na BMD. Vede i ke zmenšení strumy. Případná vzniklá hypotyreóza se dobře kompenzuje substituční léčbou. Osoby s relabující či nedostatečně kompenzovanou Gravesovou– Basedowovou chorobou jsou jednoznačně indikovány k léčbě – opět nejlépe radiojodem, operace je samozřejmě možná, v některých případech můžeme ponechat dlouhodobé podávání Thyrozolu v malé dávce 2,5–5 mg denně, ale za pečlivého sledování. Riziko přechodu do iatrogenní hypotyreózy s následným růstem ŠŽ při tomto postupu existuje.

LITERATURA

1. Zamrazil V, Cerovská J, Bílek R, et al. Evaluation of results of iodine prophylaxis in Czech Republic. Cas Lek Cesk 2007;146:262–266.

2. Dvoráková M, Bílek R, Cerovská J, et al. The volumes of the thyroid gland in adults aged 18‑65 years in the Czech Republic‑‑determination of the norms. Vnitr Lek 2006; 52:57– 63. Czech.

3. Biondi B. Heart failure and thyroid dysfunction. Eur J Endocrinol 2012;167:609–618.

4. Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, et al. Thyroid studies collaboration: Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart diseaseand mortality. Arch Intern Med 2012;172:799–809.

5. Límanová Z, Jiskra J. Tyreoidální hormony a kardiovaskulární systém. Vnitř Lék 2016;62(9, Suppl 3):92–98.

6. Lee SJ, Kim KM, Lee EY, et al. TSH levels are Associated with Impaired BMD and Hip Geometry in the Elderly. Aging Dis 2016;7:734–743.

7. Parker WA, Edafe O, Balasubramanian SP. Long‑term treatment‑related morbidity in differentiated thyroid cancer: a systematic review of the literature. Pragmat Obs Res 2017;8: 57– 67.

8. Yang R, Yao L, Fang Y, et al. The relationship between subclinical thyroid dysfunction and the risk of fracture or low bone mineral density: a systematic review and meta‑analysis of cohort studies. J Bone Miner Metab 2017 Mar 29.

9. Pearce EN. Patients with toxic nodular goiter and Graves’ Disease are at increased risk for all‑cause and cardiovascular mortality. Clin Thyroidol 2017;29:218–220.

10. Rieu M, Bekka S, Sambor DV, et al. Prevalence of subclinical hyperthyroidism and relationship between thyroid hormonal status and thyroid ultrasonographic parameters in patients with non‑toxic nodular goiter. Clin Endocrinol (Oxf) 1993;39:1,67–71.

Zdroj: MT