„Studie z Barcelony 2017“ kritickým pohledem

„Studie z Barcelony 2017“ kritickým pohledem Jan Bultas, Farmakologický ústav 3. LF UK Praha Letošní kongres Evropské kardiologické společnosti v Barceloně byl ve znamení prezentace výsledků řady „pozitivních“ klinických studií, resp. v řadě případů megastudií. Gratulacemi autorům studií, přednesených v rámci několika bloků „Hot lines“, se nešetřilo. Sám nestor americké kardiologie Eugen Braunwald, oponent studie COMPASS, pronesl slova o „převratné události“. Je však takový entusiasmus namístě? Podrobme dané studie kritickému pohledu zaměřenému nejen na praktickou využitelnost výsledků.

Studie REVEAL

Největší studií z „velké trojky“ byla studie HPS 3/TIMI 55–REVEAL (Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification) s inhibitorem CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) – anacetrapibem (1). Cílem studie, porovnávající efekt s placebem, bylo zodpovězení otázky, zda zvýšení plasmatické koncentrace cholesterolu v HDL (HDL-C), navozené inhibicí transportního proteinu CETP, sníží výskyt koronárních příhod. Do více než čtyřletého sledování bylo zařazeno 30 tisíc nemocných s vaskulárním postižením (koronárním, cerebrálním či periferního řečiště). V iniciální otevřené fázi studie byli všichni nemocní léčeni atorvastatinem k cílovým hodnotám. Tomuto požadavku odpovídaly vstupní hodnoty lipidogramu, průměrná koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C) byla 1,6 mmol/l. Dosažení cílových hodnot LDL-C již před podáním anacetrapibu mělo snížit vliv případného poklesu LDL-C. Plasmatické koncentrace cholesterolu v HDL (HDL-C) byly v průměru 1,0 mmol/l, tedy u velké části nemocných suboptimální, což vyhovovalo zodpovězení položené otázky.

Tato studie si kladla vysoké ambice navzdory tomu, že předchozí prognostické studie s inhibitory CETP se neukázaly být přínosné, kardiovaskulární riziko se paradoxně významně zvyšovalo (u torcetrapibu) či nebyl pozorován žádný dopad na výskyt aterotrombotických příhod (u dalcetrapibu a evacetrapibu) (2,3,4). Realizace takovéto mega-studie s dalším inhibitorem CETP, deset let po negativní studii ILLUMINATE s torcetrapibem, tedy byla překvapením.

Též mechanizmus účinku, tj. inhibice CETP, nedával záruky pozitivního efektu. Blokáda přesunu esterů cholesterolu z lipoproteinu HDL do aterogenních lipoproteinů (VLDL i LDL) je provázena též zpomaleném předávání cholesterolu z HDL do jater. Obsah cholesterolu v těchto lipoproteinech se zvyšuje a tím klesá influxní kapacita pro reverzní transport cholesterolu lipoproteinem HDL z tkání či z makrofágů do jater. Inhibicí odsunu cholesterolu z HDL dochází k výraznému zvýšení koncentrace cholesterolu v těchto částicích (zvýšení HDL-C). Koncentrace HDL-C se zhruba zdvojnásobuje, vlastní počet cirkulujících částic HDL (měřeno koncentrací apoAI) se však zvyšuje výrazně méně. Vzhledem k tomu, že antiaterogenní efekt není dán množstvím cholesterolu v HDL, ale transportní kapacitou tohoto lipoproteinu pro cholesterol, pak mechanizmus účinku na podkladě zvýšení HDL-C nemusí vést k antiaterogennímu efektu.

Jaké byly výsledky studie REVEAL? Efekt na snížení LDL-C, hodnoceno klasickými parametry, byl velmi dobrý (pokles o 41%), nicméně počet částic LDL (měřeno koncentrací apoB) klesl jen o 18%, tedy velikost nízkodenzitního lipoproteinu se zvětšila a posunula do méně aterogenní oblasti. Vzestup koncentrace cholesterolu v HDL (HDL-C) byl více než dvojnásobný (vzestup o 104%) a odpovídal výsledkům dosažených s ostatními inhibitory CETP (2,3,4). Počet HDL částic stoupl daleko méně, zvýšení HDL-C bylo dáno kumulací cholesterolu v HDL částicích, tj. posunem spektra od diskoidních forem HDL k formám sférickým, cholesterolem již naplněných.

Primárním ukazatelem efektu studie REVEAL byl výskyt velkých koronárních příhod (infarktu myokardu, úmrtí z koronárních příčin či nutnost koronární revaskularizace). Doložen byl statisticky významný pokles těchto příhod o relativních 9%, redukce rizika RR 0,91 (95% interval spolehlivosti 0,85 až 0,97; p=0,004). Absolutní pokles příhod během čtyř let léčby však byl klinicky málo významný, pouze 1% (v anacetrapibové větvi byl výskyt 10,8% a v placebové 11,8%). Jinak řečeno, budeme léčit 100 pacientů po dobu 4 let, abychom předešli jedné koronární příhodě. Konkrétně poklesl výskyt příhod typu koronární revaskularizace, méně již infarktu myokardu. Samotná koronární mortalita neklesla, stejně tak mortalita celková či výskyt ischemického iktu. Potěšující byl mírný pokles výskytu nově se manifestujícího diabetu (o 0,6%), potěšující proto, že nabourává představu, že snížení LDL-C sebou zákonitě přináší snížení citlivosti k insulinu. Naopak renální nedostatečnost byla v intervenované větvi častější.

Shrneme-li, pak ze čtyř prognostických studií s inhibitory CETP, měla tato jediná příznivý efekt na pokles morbidity. Z klinického hlediska je zlepšení na hranici významnosti. Je tak málo pravděpodobné, že by závěry této práce měly odezvu v praxi. Otevřenou otázkou však zůstává efekt u populace s rizikovějším lipidovým spektrem, zejména s vyšším LDL-C. Vstupní hodnota LDL-C při randomizaci, tj. při léčbě 20 až 80 mg atorvastatinu, byla totiž v průměru pouze 1,6 mmol/l, tj. pod nejpřísnější cílovou hodnotou. Z praktického aspektu by daleko zajímavější byla studie sledující efekt anacetrapibu u nemocných indikovaných k léčbě z důvodů vyšší hladiny LDL-C, např. v populaci netolerující léčbu statiny.

Hlavní přínos studie lze spatřovat v upřesnění strategie léčby dyslipidemie. Podíváme-li se na předpoklad, že zvýšení HDL-C inhibicí CETP povede k poklesu velkých vaskulárních příhod, odpověď je negativní. Dosažený pokles koronárních příhod odpovídá poklesu cholesterolu v aterogenních lipoproteinech, tj. odpovídá zejména poklesu LDL-C, resp. poklesu plasmatické hladiny částic LDL, tedy snížení koncentrace apoB. Tento závěr, tj. minimální uplatnění zvýšení koncentrace HDL-C, podporuje i neutrální výsledek prognostické studie s dalcetrapibem (dal-OUTCOMES), v níž došlo k významnému vzestupu HDL-C, ale nikoli k poklesu LDL-C (3). Studie ACCELERATE s evacetrapibem není z tohoto pohledu použitelná pro relativně kratší trvání studie (méně než 2 roky), pozitivní účinek anacetrapibu se totiž projevil až ve třetím roce léčby (4).

Studie COMPASS

Druhou velkou a velmi diskutovanou studií byla studie COMPASS, Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease (5).

Cílem této studie bylo ověřit, zda přímé perorální antikoagulans rivaroxaban (2x 5 mg) či kombinace rivaroxabanu (2x 2,5 mg) v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou - ASA (1x 100 mg) sníží výskyt velkých vaskulárních příhod typu MACE (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, iktus či infarkt myokardu). Studie byla realizována u více než 27 tisíc nemocných se stabilizovaným aterosklerotickým postižením v koronárním řečišti či v povodí dolních končetin. Nemocných s přítomností ICHDK bylo více než čtvrtina. Předpokládaná délka studie byla 3-4 roky, síla studie byla proponována na výskyt 2 200 příhod. Acetylsalicylová kyselina byla podávána v enterosolventní formě.

Na základě dosažení statistické významnosti poklesu velkých vaskulárních příhod mezi větví léčenou kombinací (rivaroxaban s ASA) proti větvi s ASA, byla studie předčasně po téměř dvou letech ukončena (průměrná délka sledování byla 23 měsíců). Ve větvi kombinované (R+ASA) se velké vaskulární příhody objevily v 4,1%, v rivaroxabanové v 4,9% a ve větvi léčené ASA v 5,4%. Rozdíl 24% – RR 0,76 (0,66 až 0,86); p=0,0001 – mezi větví kombinovanou a ASA byl vysoce významný, rozdíl mezi větví rivaroxabanou versus větví kombinovanou (R+ASA), byl nevýznamný. Přínos kombinační léčby byl dán poklesem mozkových příhod: RR – 0,58 (0,44 až 0,76; p<0,0001). Při sledování efektu léčby v podskupinách s ICHS a s ICHDK byl příznivý efekt patrný v obou podskupinách – v prvé (ICHS) klesl významně výskyt velkých cévních příhod o čtvrtinu při kombinační léčbě (R+ASA versus ASA), neboli redukce rizika (RR) byla 0,74 (0,65 až 0,86); p=0,001 a ve druhé skupině (ICHDK) byl rozdíl 28% - RR 0,72 (0,57 až 0,90); p=0,001. Tolik k relativnímu snížení rizika. V absolutním počtu bylo pozorováno v celé kohortě při léčbě rivaroxabanem v kombinaci s ASA o 1,3 velkých cévních příhod méně, resp. o 0,5 úmrtí z kardiovaskulárních příčin méně na každých 100 léčených po dobu téměř 2 let v porovnání s léčbou ASA.

Primárním ukazatelem bezpečnosti studie byl (obdobně jako v podobných studiích) výskyt velkých krvácivých příhod. Ty se vyskytly ve 3,1% ve větvi kombinované léčby (R+ASA), ve 2,8% ve větvi rivaroxabanové a v 1,9% ve větvi léčené ASA. V porovnání s ASA se velká krvácení objevila o 70% častěji, tj. RR 1,70 (1,40 až 2,05; p<0,0001) při léčbě rivaroxabanem s ASA, resp. o polovinu častěji při léčbě rivaroxabanem samotným, RR 1,51 (1,25 až 1,84); p<0,0001. V absolutních číslech se tedy na 100 léčených po dobu téměř dvou let objevilo o 1,2 více velkých krvácivých komplikací při léčbě kombinované, resp. o 0,9% více při léčbě xabanem v porovnání s léčbou ASA. Fatálních krvácení bylo málo a rozdíly nebyly významné.

Porovnáme-li standardním přístupem klinický přínos (net clinical benefit), tj. sečteme primární ukazatel účinnosti (výskyt velkých cévních příhod) s primárním ukazatelem rizika (velká krvácení) dostaneme pro kombinovanou léčbu hodnotu 7,2% (t. 4,1 + 3,1), pro rivaroxabanovou větev hodnotu 7,7% (4,9 + 2,8) a pro větev léčenou pouze ASA hodnotu 7,3% (5,4 + 1,9). Tedy absolutní klinický přínos se v jednotlivých větvích neliší. Zahrneme-li místo velkých krvácení pouze fatální a přímo život ohrožující krvácení, pak však určitý přínos zachován je: absolutní výskyt cévních příhod + fatálních a život ohrožujících krvácení klesl během téměř dvou let léčby o 1%, resp. o relativních 20%.

Porovnejme výsledek s podobnými studiemi. Nabízí se mi srovnání se studií CHARISMA, kdy v obdobné populaci s přítomností aterotrombotického postižení byl přínos duální protidestičkové léčby (ASA+klopidogrel) proti samotné ASA rovněž omezen vyšším výskytem velkých krvácivých příhod (6). Jiná byla situace při porovnání ASA s klopidogrelem ve studii CAPRIE (7). V ní byl v subpopulaci s přítomností ICHDK pozorován významný 22% pokles velkých vaskulárních příhod – RR 0,78 (0,65 až 0,93), tedy efekt zcela srovnatelný s kombinací rivaroxabanu s ASA ve stejné subpopulaci. Na rozdíl od studie COMPASS však velká krvácení při léčbě klopidogrelem nebyla častější. Při nepřímém porovnání efektu ASA v subpopulaci nemocných s ICHDK, tak klopidogrel vychází v porovnání s kombinací rivaroxaban + ASA stran účinnosti stejně výhodný a stran bezpečnosti výhodnější. Z tohoto pohledu je škoda, že ve studii COMPASS u nemocných s ICHDK nebyl porovnáván efekt rivaroxabanu se zlatým standardem protidestičkové léčby, tj. s klopidogrelem.

Jaké jsou metodické výhrady ke studii COMPASS? Zazněly výhrady k předčasnému ukončení studie s důvodu dosažení signifikantního efektu v jedné větvi. Studie byla navržena statistiky s cílem hodnotit 2 200 cévních příhod. Celkem bylo analyzováno 1 323 příhod, tedy o více než třetinu menší počet než na jaký byla studie navržena. Nedomnívám se, že by tento rozdíl významně ovlivnil získaná data, ta by byla pravděpodobně pouze silnější.

Co však pokládám za významný nedostatek, je použití komparátoru, který nemá doložen efekt. Ve všech prezentacích i ve vlastním článku v NEJM se mluví o „aspirinu“, tedy obecně o kyselině acetylsalicylové. V metodice však je uvedeno, že „study aspirin was enteric-coated“, tedy byla užita enterosolventní léková forma. Vedle výhrad k biologické dostupnosti této lékové formy, je zásadním nedostatkem naprostá absence dokladu o efektu. Máme výsledky dvou studií provedených s enterosolventní ASA, jak v primární prevenci – Japanese Primary Prevention Project (8), tak u nemocných s asymptomatickou formou aterosklerotického postižení dolních končetin – studie AAA (7). Obě práce doložily naprosto stejný efekt enterosolventní ASA s efektem placebem. Výsledek studie ASPREE, bohužel opět v indikaci primární prevence, nebyl zatím zveřejněn (10). Jediná „pozitivní“ studie ISIS 2, trvající bohužel jen čtyři týdny, sice deklarovala užití enterosolventní ASA, ale dle metodiky byly tablety před užitím rozkousány. Výsledkem byla forma rychle rozpustná. Blíže je problematika enterosolventní formy ASA rozebrána jak z pohledu farmakologa/kardiologa, tak z pohledu farmakologa/farmaceuta ve 2. a 3. čísle časopisu Remedia v tomto roce (11, 12). Není-li věrohodně doložena účinnost ASA v enterosolventní formě (na rozdíl od formy rychle rozpustné), může být zpochybněn i závěr studie COMPASS, tj. superiorita kombinace rivaroxabanu v kombinaci s ASA proti samotné ASA. Závěry platí pouze pro danou lékovou formu.

Studie CANTOS

Autoři třetí studie, studie CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study), si položili otázku, zda u stabilizovaných nemocných po infarktu myokardu s optimální koncentrací LDL-C, ale suboptimální hladinou C-reaktivního proteinu (CRP), povede protizánětlivá léčba ke snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika (13). Tedy práce především prověřovala platnost „zánětlivé teorie aterotrombózy“. Do studie CANTOS bylo zařazeno více než 10 tisíc nemocných, kteří byli léčení třemi různými dávkami canakinumabu či jim bylo podáváno placebo. Vstupní hodnota LDL-C s blížila hodnotám optimálním (byla v průměru 2,1 mmol/l), naopak hladina hsCRP byla naopak vyšší (v průměru 4,1 mg/l).

Canakinumab, jak naznačuje koncovka -umab, je plně humánní monoklonální protilátka proti interleukinu-1β (IL-1β), která neutralizuje jeho aktivitu. Interleukin 1β, součást komplexu prozánětlivých proteinů (NLRP3 inflamasomu), stojí na vrcholu kaskády spouštějící defenzivní a reparační pochody označované jako zánět. Přímým výsledkem nízké aktivity IL-1β je pokles řady zánětlivých cytokinů, zejména interleukinu-6 (IL-6) a CRP s výsledným útlumem celého procesu. Na jedné straně tak snížíme obranyschopnost organizmu např. proti infekci, na straně druhé však můžeme inhibovat chronické procesy, kde se významněji zánět účastní (např. u revmatických chorob či v aterogenezi, kde interakce inflamasomu s krystaly cholesterolu hraje v celém procesu významnou úlohu).

Poločas plasmatické eliminace canakinumabu je dlouhý (4-8 týdnů), proto je aplikován podkožně á 3 měsíce. Použití canakinumabu je schváleno v několika indikacích v rámci zánětlivých neurologických či kloubních onemocnění (např. dny). Širší uplatnění je omezeno velmi vysokými náklady.

Během čtyřletého sledování (průměr 3,7 let) byl pozorován významný pokles koncentrace hsCRP (CRP stanoveného vysoce senzitivní metodou), po adjustaci na efekt placeba klesla hladina téměř o 40%. Obdobně byla snížena koncentrace IL-6. Naopak lipidogram se během studie neměnil (obr. 5). Primární ukazatel efektu typu MACE (KV mortalita, IM a iktus) se při léčbě vyšší dávkou canakinumabu významně snížil o 15%, RR 0,85 (0,74 až 0,98); P = 0,02 (obr. 6). Podíváme-li se na výsledky z pohledu absolutních čísel, pak při podávání placeba se primární ukazatel efektu (MACE) objevil ve 4,5% ročně a v 3,9% ročně při podávání vyšších dávek canakinumabu. Absolutní přínos nebyl velký, velké KV příhody poklesly o 0,6% ročně. Výskyt příhod za celou dobu studie uveden nebyl. Léčba canakinumabem neovlivnila celkovou ani kardiovaskulární mortalitu.

Při sledování bezpečnosti nebyl rozdíl mezi aktivní léčbou či placebem ve výskytu všech vážných nežádoucích účinků. Statisticky významně, se však zvýšil (asi o 70%) výskyt úmrtí na infekce (v absolutních číslech o 0,1%). Naopak poklesla úmrtí na nádorová onemocnění (o 0,1 až 0,3%).

Shrneme-li výsledek studie, pak z klinického pohledu není přínos velký. Pokles MACE o relativních 15%, resp. absolutních 0,6%, se odvíjel zejména od snížení incidence infarktu myokardu, mortalita ovlivněna nebyla. Uvědomíme-li si současnou cenu canakinumabu , která se pohybuje kolem 200 tis. USD/rok , pak se o farmakoekonomické únosnosti rozhodně mluvit nedá.

Na straně druhé je nutno tuto studii velmi ocenit novou koncepcí léčby. Vynecháme-li „protizánětlivé“ působení hypolipidemik (zejména statinů), pak se jedná o první prognostickou kontrolovanou studii, která ukázala, že léčba cílená na zánětlivé cytokiny může být přínosná. Konkrétně bylo doloženo snížení incidence aterotrombotických příhod, jmenovitě příhod koronárních. Rýsuje se tak nová strategie. Bude však nutno počkat na výsledky obdobné Ridkerovy studie CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) s metotrexátem, jejíž výsledek se očekává v roce 2020 (14). Možná, že budeme přehodnocovat též význam pleiotropního efektu statinů. U řady inhibitorů HMG-CoA redukázy je doložen útlum aktivity zánětlivých cytokinů. Např. ve studii DUAAL (DoUble-blind Atorvastatin AmLodipine trial) klesla koncentrace hsCRP o 40%, zde však prognostický účinek primárně odvíjíme od efektu hypolipidemického (15). Primární je dyslipidemie, která umožní akumulaci krystalů cholesterolu v subendoteliálním prostoru, teprve tímto dějem je aktivován infamasom. Je tak pravděpodobné, že strategie cílená na prevenci aterotrombotických příhod se, vedle léčby rizikových faktorů a trombotické aktivace, rozšíří též na léčbu protizánětlivou.

Literatura:

1. The HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group, Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease, DOI: 10.1056/NEJMoa1706444
2. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M et al, Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events, N Engl J Med 2007; 357:2109-2122
3. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M et al. Effects of Dalcetrapib in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2012; 367:2089-2099
4. Lincoff MA, Nicholls SJ, Riesmeyer JS et al, Evacetrapib and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Vascular Disease, N Engl J Med 2017; 376:1933-1942
5. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J et al, Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease, DOI: 10.1056/NEJMoa1709118
6. CHARISMA Investigators: Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events, N Engl J Med 2006; 354:1706-1717
7. CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet;348(9038):1329-39
8. Ikeda Y, Shimada K, Teramoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 2510‒2520
9. Fowkes FG, Price JF, Stewart MC et al. Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trialists, Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2010; 303: 841–848
10. McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, et al. Baseline Characteristics of Participants in the ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) Study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2017: 1‒8. doi: 10.1093/gerona/glw342
11. Bultas J., Karetová D, Enterosolventní forma kyseliny acetylsalicylové – ano, či ne?, Remedia 2, 2017,
12. Juřica J., Kyselina acetylsalicylová – galenické faktory ovlivňující antiagregační účinek, Remedia 3, 2017, 27, 377-382
13. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease, DOI: 10.1056/NEJMoa1707914
14. Everett BM, Pradhan AD, Solomon DH, et al. Rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial: a test of the inflammatory hypothesis of atherothrombosis. Am Heart J. 2013;166(2): 199-207
15. Deanfield JE, Sellier P, Thaulow E, et al. Potent anti-ischaemic effects of statins in chronic stable angina: incremental benefit beyond lipid lowering? European Heart Journal. 2010;31(21):2650-2659

Podpořeno Kardiovaskulárním výzkumným programem University Karlovy – Progres Q38

Zdroj: MT