Studie TRILOGY – čas pracuje pro prasugrel

Sílící postavení Výročního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) jako nevýznamnější kardiologické akce se zúročuje i v kvalitě jeho programu – pravděpodobnost, že výsledky zásadních studií budou prezentovány právě na tomto fóru, roste. Tento zpětnovazebný mechanismus platil i pro letošní zasedání, konané 27. až 31. srpna v Paříži – příkladem práce, která zde vzbudila velkou pozornost, je studie TRILOGY.

Prestiži kongresu ESC odpovídá také výběr studií zveřejňovaných v sekcích Hot Lines. Letos to mezi prvními byla studie TRILOGY‑ACS, která porovnávala prasugrel oproti klopidogrelu u pacientů s infarktem myokardu bez ST elevací, resp. s nestabilní anginou pectoris, kteří nepodstoupili revaskularizaci. Šlo tedy o konzervativně léčené pacienty s NSTEMI akutním koronárním syndromem (NSTEMI‑ACS).

Závěry této práce byly simultánně publikovány v časopisu New England Journal of Medicine. Jde o studii unikátní v několika směrech – jednak svou velikostí (celkem zahrnula 9 326 pacientů, včetně 138 z České republiky), pak délkou sledování (30 měsíců s mediánem 17 měsíců) a především pak tím, že se zaměřila na populaci pacientů, jíž se dosud dostávalo velmi málo pozornosti – minimálně v porovnání s intervenčně léčenými nemocnými.

„Velká část pacientů s NSTEMI‑ACS se středním či vysokým rizikem nepodstupuje revaskularizaci – a to mnohdy navzdory doporučení. Tito konzervativně léčení nemocní jsou přitom až ve dvakrát vyšším riziku opakované kardiovaskulární příhody než pacienti léčení PCI. Toto riziko však dosud bylo klinickými studiemi opomíjeno. Každá optimalizace farmakologické léčby je tedy v této oblasti extrémně důležitá,“ řekl jeden z hlavních investigátorů studie prof. Magnus Ohman z Duke University v americkém Durhamu.

Potřeba takové studie roste s tím, jak se mění situace na poli protidestičkové léčby. Ještě zcela nedávno platilo jednoduché heslo „One size fits for all“. Skoro každý pacient dostával klopidogrel a skoro každý dostával aspirin. S nástupem nových antiagregancií (a také s určitým ústupem aspirinu) se rozšiřuje prostor pro individualizaci léčby na základě rizikového profilu konkrétního pacienta.

Jak prasugrel, tak klopidogrel jsou ireversibilní thienopyridinové inhibitory receptoru P2Y12. Mezi těmito dvěma látkami jsou však významné rozdíly, dané například tím, že metabolismus prasugrelu není ovlivněn genetickými polymorfismy, a vykazuje tedy menší interindividuální variabilitu.

Primární kohorta studie TRILOGY zahrnovala 7 243 nemocných mladších 75 let. Ti byli randomizovaně rozdělení buď do skupiny, která dostávala prasugrel 10 mg (u osob s tělesnou hmotností pod 60 kg v dávce 5 mg), nebo do skupiny léčené klopidogrelem v dávce 75 miligramů. Všichni nemocní byli zároveň léčeni aspirinem – doporučena byla nízká dávka 100 mg a méně denně.

Kompozitní primární cílový ukazatel studie TRILOGY byl složen z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Tyto události se vyskytly u 13,9 % pacientů léčených prasugrelem a u 16 % nemocných, kteří užívali klopidogrel. Podobné výsledky byly dosaženy u druhé, explorativní kohorty 2 083 pacientů starších 75 let, kde byl prasugrel použit v dávkování 5 mg (tedy v dávce, která dosud nebyla testována). Ani zde nebyl rozdíl statisticky významný.

Bezpečnostní profil léku byl velmi uklidňující

Jedním z nečekaných závěrů pozorování byl však zřetelný trend účinku závislého na čase. „Křivky se začaly separovat po roce, což pro nás bylo překvapení. Mimořádná délka sledování se zde zúročila, protože v jeho závěru se náš pohled poněkud změnil. To je důležité i pro jiné studie. Věřili jsme, že je důležité sledovat pacienty déle než jeden rok, a jsem rád, že jsme to udělali, protože mnoho důležitých informací jsme získali až po roce,“ uvedl prof. Ohman.

Tomu odpovídá i vývoj relativního rizika (HR): zatímco pro první rok bylo 0,99, pro období po prvním roce už jen 0,72. Od dvanáctého měsíce sledování tedy bylo riziko v prasugrelové větvi o 28 % menší než ve větvi s klopidogrelem. Tento trend je patrný, i pokud se kompozitní primární ukazatel rozloží na své jednotlivé součásti – k separaci křivek dochází jak u kardiovaskulárního úmrtí, tak u infarktu myokardu a nejvýrazněji u cévní mozkové příhody.

Toto nečekané ovlivnění rizika v čase se pak podepsalo na rozdílu mezi analýzou času do první sledované události (tedy „hlavním“ výsledkem studie TRILOGY) a předspecifikovanou analýzou založenou na celkovém kumulativním počtu sledovaných událostí. Pokud se započítaly všechny události, ukázalo se, že ve skupině s prasugrelem je menší riziko opakovaných ischemických příhod (HR = 0,85). Více než jednu příhodu mělo 364 nemocných na prasugrelu a 397 pacientů na klopidogrelu. U více než dvou příhod byl tento poměr 77 : 109 a u více než tří 18 : 24.

Příčina pozdní separace Kaplan‑Meierových křivek není podle autorů studie jasná. „Nejpoctivější odpověď je, že nevíme,“ připouští M. Ohman. Může to být dáno tím, že u konzervativně léčených nemocných je rozložení rizika lineární a trvalé, kdežto u PCI léčených pacientů je počáteční riziko zvýšeno samotnou procedurou. Stejně tak reaktivita destiček může být při PCI zvýšena, k čemuž u konzervativně léčených nedochází. K podobnému, i když méně výraznému vývoji došlo už u studie TRITON – efekt prasugrelu se z větší části uplatnil až s odstupem.

U studií s novými antitrombotiky se minimálně stejné pozornosti jako datům o účinnosti dostává sledování krvácivých příhod – jedině tak je možné porovnat potenciální profit a potenciální rizika léčby.

Ve studii TRILOGY byl ve třiceti měsících sledování cílový ukazatel složený ze život ohrožujícího a závažného krvácení (podle kritérií GUSTO) a velkého krvácení (podle kritérií TIMI) podobný v obou skupinách pacientů. Život ohrožující a závažná krvácení byla ojedinělá. Nebyl zaznamenán rozdíl v incidenci zhoubných nádorů. Podobný byl i výskyt ostatních nežádoucích účinků s výjimkou srdečního selhání, které se častěji vyskytovalo u klopidogrelu.

Menší a středně závažná krvácení se častěji vyskytovala ve skupině s prasugrelem, což podle autorů studie vypovídá o větší protidestičkové aktivitě prasugrelu. Podle prof. Ohmana za nízkým výskytem závažného krvácení může být i redukce dávky na 5 mg u pacientů nad 75 let a s tělesnou hmotností pod 60 kilogramů. „Farmakokinetické modely ukazují, že u pacientů, kteří váží méně než 60 kg, má dávka 5 mg stejný efekt jako dávka 10 mg u pacientů těžších.“

Neutrální výsledek zpravidla neovlivňuje doporučené postupy. „Bezpečnostní profil prasugrelu byl však velmi uklidňující, je možné, že to bude rezonovat v délce podávání prasugrelu u pacientů po PCI. Máme teď informace, že dlouhodobá léčba je bezpečná, studie TRILOGY byla nejdelší, jaká kdy byla provedena u protidestičkových látek podávaných pacientům po ACS. Máme však před sebou také mnoho práce. Jedním z přínosů studie je, že přivedla pozornost k této skupině konzervativně léčených pacientů. Stále však nevíme, jak dlouho se jim má protidestičková terapie podávat, a nemůžeme ani říci, že třicet měsíců je ten správný čas,“ shrnul prof. Ohman

Na základě studie TRITON‑TIMI 38 byl prasugrel již povolen pro používání pro pacienty s ACS, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci. Je také zmíněn v nových doporučených postupech ESC pro léčbu infarktu myokardu s ST elevacemi, jež byly rovněž představeny na mnichovském kongresu. Tato guidelines mění doporučené postupy z roku 2008 a už obsahují nové léky pro sekundární prevenci. Prasugrel tu figuruje už v periproceduální antitrombotické medikaci. Je doporučen u pacientů, kteří nebyli léčeni klopidogrelem a neprodělali cévní mozkovou příhodu nebo TIA. Spolu s tikagrelorem je upřednostňován před klopidogrelem. Rovněž je doporučen v dlouhodobé sekundární prevenci až po dobu 12 měsíců.

Zdroj: Medical Triibune