Studie TECOS zbavuje obav (nejen) ze srdečního selhání
Celosvětově se počet diabetiků druhého typu odhaduje na 380 milionů. Vzhledem k obrovskému populačnímu významu diabetu se do popředí stále více dostává otázka bezpečnosti hypoglykemizující léčby. Studie TECOS, hodnotící vliv sitagliptinu na kardiovaskulární riziko, přinesla odborné veřejnosti uklidňující informace.
Schvalovací řízení, regulující vstup nových účinných molekul na trh, se neustále zpřísňuje. Kromě parametrů účinnosti nabývají na stále naléhavějším významu parametry bezpečnosti. Zlomovým bodem v tomto trendu byl rok 2007, kdy byla zveřejněna metaanalýza Stevena Nissena, podle které rosiglitazon vede ke zvýšenému riziku infarktu myokardu. Výsledkem byl požadavek FDA, že každé nové perorální antidiabetikum musí mít prokázanou kardiovaskulární bezpečnost. Kvůli tomu byla zahájena řada obrovských zaslepených mortalitních studií, designovaných pro zhodnocení kardiovaskulárního rizika daného léku. Ty by měly lékařům přinést nejen jistotu, že své pacienty neohrožují, ale také obrovské množství validních dat, se kterými je možné dále pracovat. Příkladem takového extenzivního klinického hodnocení je studie TECOS (Sitagliptin Cardiovascular Outcome Study).
Její výsledky byly zveřejněny na červnovém kongresu Americké diabetologické asociace a simultánně publikovány v časopise New England Journal of Medicine. Pochopitelně se o nich živě diskutovalo i na dvou nedávných vrcholných odborných akcích – kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Londýně a výročním zasedání Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) ve Stockholmu.
Hlavním závěrem této studie je, že inhibitor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4i) sitagliptin nemá žádný negativní vliv na kardiovaskulární systém. Ve studii TECOS (Sitagliptin Cardiovascular Outcome Study) byl sitagliptin testován u 14 000 neadekvátně kompenzovaných diabetiků. Primární cílový ukazatel byl složen z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální CMP či výskytu nestabilní anginy pectoris.
Inhibitory DPP‑4, označované rovněž jako gliptiny, zabraňují degradaci endogenního GLP‑1 a zvyšují tak jeho plazmatickou koncentraci. Od léčiv z této skupiny lze očekávat snížení glykovaného hemoglobinu o přibližně 0,5 až 1 %. Na rozdíl od velké části ostatních antidiabetik tyto látky nepůsobí přírůstek tělesné hmotnosti. Oproti analogům GLP‑1 je lze užívat perorálně s větším komfortem pro nemocné. Sitagliptin byl prvním lékem ze skupiny gliptinů, který vstoupil na trh. Jeho užití je podloženo nejrozsáhlejšími klinickými daty, která studie TECOS doplňuje o informaci, že použití sitagliptinu je naprosto bezpečné pro kardiovaskulární systém. Sitagliptin se tak odlišuje od dalšího gliptinu, saxagliptinu, který podle studie SAVOR‑TIMI 53 sice nezvyšoval kardiovaskulární morbiditu, jeho použití ale bylo spojeno se signifikantně vyšším rizikem hospitalizace pro srdeční selhání oproti placebu. Podobný trend byl dokumentován ve studii EXAMINE také pro alogliptin.
„Hospitalizace mají přitom výrazně negativní vliv na kvalitu života a jsou také spojeny se šířením nozokomiálních infekcí, zejména u oslabených pacientů, mezi které nemocní s diabetem a srdečním selháním rozhodně patří. DPP‑4i mohou být použity kdykoli, kdy samotná režimová opatření doplněná metforminem nejsou schopna zajistit uspokojivou glykemickou kontrolu. Pokud ani farmakologická kombinace DPP‑4i a metforminu není dostatečná, je možné přidat lék ze skupiny derivátů sulfonylurey, thiazolidindionů nebo inzulin,“ sdělil na kongresu EASD dr. Lawrence Leiter z University of Toronto v Kanadě.
Diabetici představují skupinu, která je již kvůli svému základnímu onemocnění signifikantně ohrožena kardiovaskulárními riziky. „Odhaduje se, že na onemocnění srdce a cév umírá asi 65 procent z nich. Šedesátiletý diabetik bez předchozího vaskulárního onemocnění v anamnéze umírá přibližně o šest let dříve než jeho vrstevník bez diabetu. Každé další navýšení tohoto rizika tak hraje obrovskou roli. I proto jsou nároky na vliv antidiabetik na kardiovaskulární systém tak významné,“ vysvětlil dr. Leiter.
Podstatné je, že léčba gliptiny není spojena s rozvojem hypoglykémie. To vyplývá z tzv. glukózodependentního účinku GLP‑1, kdy se jeho plný efekt ukazuje v době hyperglykémie, po normalizaci glykémie prakticky vymizí. Hypoglykémie přitom představují častý nežádoucí účinek některých antidiabetik, nejrizikovější jsou v tomto směru deriváty sulfonylurey. Příliš přísná kontrola glykémie pak může pacienta ohrozit stejně jako kontrola nedostatečná. Například podle studie ACCORD se ukázalo, že nemocní s cílovou hodnotou glykovaného hemoglobinu pod 6 % vykazovali vyšší mortalitu než ti, u nichž byla glykemická kontrola nastavena méně těsně. Hypoglykemické epizody tak samy o sobě představují faktor zvyšující kardiovaskulární riziko. Z patofyziologického hlediska jsou totiž proarytmogenní, protrombogenní a inflamatorní a mimo jiné způsobují i zvýšené vyplavování katecholaminů. „Na druhou stranu podle dlouhodobého sledování nemocných ze studií UKPDS a VADT je glykemická kontrola přínosná z pohledu jak mikroangiopatie, tak makroangiopatie. Konkrétně v UKPDS se po střední době sledování 8,5 roku od ukončení studie ukázalo snížení míry relativního rizika kardiovaskulární smrti o devět procent, infarktu myokardu o 15 procent, úmrtí ze všech příčin o 13 procent a mikrovaskulárních komplikací o 24 procent. S rozvojem moderní medicíny je čím dál tím vyšší důraz kladen na personalizaci terapie, k čemuž patří i individuální posouzení, zda konkrétního pacienta více ohrožují hypoglykémie, nebo hyperglykémie. Zejména u křehčích nemocných nebo u těch, u kterých se vyskytují častější hypoglykemické epizody, by tak měla být věnována zvýšená pozornost výběru terapeutického režimu. A právě DPP‑4i patří mezi látky s velmi mírným rizikem hypoglykémie, pokud nejsou užívány v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem. Ve studii TECOS zaznamenalo těžkou hypoglykémii jen 2,2 procenta nemocných, kteří užívali sitagliptin, a 1,9 procenta z těch, kteří dostávali placebo. Pokud se tato incidence převede na počet událostí na 100 pacientských let, potom dosahuje ve sledované větvi 0,78 a ve větvi kontrolní 0,70. Rozdíl je tedy velmi zanedbatelný,“ upozornil dr. Leiter.
Design studie TECOS byl nastaven především na včasné odhalení případného kardiovaskulárního rizika. „Jako primární sledovaný parametr byla testována non‑inferiorita vůči placebu z hlediska poškození srdce a cév. Vzhledem k tomu, že hazard ratio oproti placebu bylo 0,98, je možné s vysokou určitostí říct, že sitagliptin je z tohoto hlediska naprosto bezpečným lékem. Sitagliptin je tak v tuto chvíli jediným gliptinem, u kterého je jasně potvrzeno, že nezvyšuje incidenci vážných příhod srdečního selhání, které by musely být řešeny v nemocnici. Hazard ratio pro tento sekundární sledovaný parametr bylo podle studie TECOS 1,0,“ představil již dříve studii v Londýně jeden z jejích autorů, dr. Eric Peterson z Duke Clinical Research Institute, Durham, USA.
Studie TECOS vznikala v akademickém prostředí s podporou společnosti MSD. „TECOS je tak velmi dobrým příkladem práce, která probíhala na základě spolupráce akademické sféry s výrobcem. Právě takový způsob kooperace může být do budoucna odpovědí na to, jak ufinancovat stále náročnější klinický výzkum a vývoj léčiv a zároveň získat vysoce kvalitní informace potvrzené významnými univerzitami. Data ze studie TECOS jsou velmi validní už jen proto, že se jednalo o dlouhodobé sledování obrovského množství pacientů, včetně vysoce rizikové subpopulace,“ zamyslel se dr. Peterson a dodal: „Zúčastnili se jí nemocní s diabetem druhého typu z 38 zemí, medián sledování byl skoro tři roky. Zahrnuto bylo celkem 14 742 nemocných, z nichž 18 procent už vstupovalo do studie se srdečním selháváním. Kromě vlivu na srdce a cévy sledovala TECOS také pankreatické nežádoucí účinky. Jak akutní pankreatitida, tak karcinom slinivky byly velmi vzácné ve sledované i kontrolní větvi a rozdíl v incidenci mezi oběma skupinami nebyl signifikantní.“
Některá z příhod zahrnutých ve složeném cílovém ukazateli byla dokumentována u 11,4 procenta nemocných užívajících sitagliptin a 11,6 procenta těch, kteří dostávali placebo. Výsledky byly konstantní napříč podskupinami nemocných, nezáleželo na jejich geografickém původu, hodnotě BMI nebo funkci ledvin. „Ačkoli nebylo dosažení glykemické kontroly primárním sledovaným cílem studie TECOS, vyžadovalo přidání další látky do kombinace méně nemocných ve větvi se sitagliptinem než těch, kteří užívali placebo. Studie TECOS sledovala i nežádoucí účinky nekardiovaskulární povahy. Také v tomto případě se neprojevil významný rozdíl mezi sitagliptinem a placebem. Hodnoceny byly míra infekcí, gastrointestinálních komplikací, metabolických příhod nebo celková míra výskytu maligních onemocnění,“ dodal dr. Peterson.
Hlavní závěry studie TECOS
| Sitagliptin přidaný ke standardní terapii nezvýšil kardiovaskulární riziko. Primární endpoint [kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda (CMP), hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris] byl zaznamenán pro populaci ITT u 11,4 procenta osob v aktivní větvi a 11,6 procenta osob v placebové větvi. HR = 0,98; 95% CI 0,89–1,08. Sekundární kompozitní endpoint (IM, KV úmrtí, CMP) potvrdil první výsledek, HR = 0,99; 95% CI 0,89–1,11; p < 0,001 pro non‑inferioritu v obou případech.
| Sitagliptin nezvýšil počet hospitalizací pro srdeční selhání. Pro srdeční selhání bylo hospitalizováno 228 osob léčených sitagliptinem (3,1 %), 229 osob léčených placebem postihl stejný osud (3,1 %). HR = 1,00; 95% CI 0,83–1,20.
| Sitagliptin nezvýšil riziko novotvarů pankreatu. Karcinom pankreatu byl zjištěn během studie u 0,1 % léčených sitagliptinem (n = 9) a 0,2 % na placebu (n = 14). Rozdíl není statisticky významný (p = 0,322).
| Sitagliptin nezvýšil riziko akutní pankreatitidy. Tato komplikace se vyskytla u 0,3 % léčených sitagliptinem (n = 23) a 0,2 % na placebu (n = 12). Rozdíl není statisticky významný (p = 0,065).
| Sitagliptin nezvýšil kardiovaskulární mortalitu. Z kardiovaskulárních příčin zemřelo 5,2 % léčených sitagliptinem (n = 380) a 5,0 % osob na placebu (n = 366). HR 1,03; 95% CI 0,89–1,19.
| Sitagliptin nezvýšil ani mortalitu celkovou. Zemřelo celkem 7,5 % osob léčených sitagliptinem (n = 547) a 7,3 % na placebu (n = 537). HR = 1,01; 95% CI 0,90–1,14.
Zdroj: