Studie TECOS přináší jistotu
Vstup nových účinných molekul na trh je provázen přísným schvalovacím řízením. Kromě parametrů účinnosti nabývají na stále naléhavějším významu také parametry bezpečnosti. Vzhledem k obrovskému populačnímu významu diabetu vyžaduje americký regulační úřad FDA nyní pro nová léčiva k jeho léčbě randomizované klinické studie na velkém počtu nemocných, designované pro zhodnocení kardiovaskulárního rizika dané molekuly. Výsledky studie TECOS, uveřejněné letos v prestižním časopise The New England Journal of Medicine, byly diskutovány také na setkání Evropské kardiologické společnosti v Londýně. Inhibitor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4i) sitagliptin ve studii TECOS prokázal, že nemá žádný negativní vliv na kardiovaskulární systém.
Inhibitory DPP‑4, označované rovněž jako gliptiny, zabraňují degradaci endogenního GLP‑1 a zvyšují tak jeho plazmatickou koncentraci. Od léčiv z této skupiny lze očekávat snížení glykovaného hemoglobinu o přibližně půl až jedno procento a látky nemají negativní vliv na tělesnou hmotnost. Na rozdíl od analog GLP‑1 je lze užívat perorálně s větším komfortem pro nemocné. Sitagliptin byl prvním lékem ze skupiny gliptinů, který vstoupil na trh, a jeho užití je podloženo nejrozsáhlejšími klinickými daty, publikací studie TECOS doplněné o informaci, že použití sitagliptinu je naprosto bezpečné pro kardiovaskulární systém. U sitagliptinu se neobjevily varovné signály, ani pokud jde o srdeční selhání – na rozdíl od dalšího gliptinu, saxagliptinu, který podle studie SAVOR‑ ‑TIMI 53 sice nezvyšoval kardiovaskulární morbiditu, jeho použití ale bylo spojeno s vyšším rizikem hospitalizace pro srdeční selhání oproti placebu. Podobný trend předvedl ve studii EXAMINE také alogliptin. „Hospitalizace mají přitom výrazně negativní vliv na kvalitu života a jsou také spojeny se šířením nozokomiálních infekcí, zejména u oslabených pacientů, mezi které nemocní s diabetem a srdečním selháním rozhodně patří. DPP‑4i mohou být použity kdykoli, kdy samotná režimová opatření doplněná metforminem nejsou schopna zajistit uspokojivou glykemickou kontrolu. Pokud ani farmakologická kombinace DPP‑4i a metforminu není dostatečná, je možné přidat lék ze skupiny derivátů sulfonylurey, thiazolidindionů nebo inzulin,“ sdělil dr. Lawrence Leiter z University of Toronto v Kanadě na kongresu ESC v rámci sympozia společnosti MSD.
Diabetes je rizikovým faktorem sám o sobě
Diabetici představují skupinu, která je již kvůli svému základnímu onemocnění významně ohrožená kardiovaskulárními riziky. „Odhaduje se, že na onemocnění srdce a cév umírá asi 65 procent z nich. Šedesátiletý diabetik bez předchozího vaskulárního onemocnění v anamnéze umírá přibližně o šest let dříve než jeho vrstevník bez diabetu. Každé další navýšení tohoto rizika tak hraje obrovskou roli. I proto jsou nároky na vliv antidiabetik na kardiovaskulární systém tak významné,“ vysvětlil dr. Leiter.
Hypoglykémie vyžaduje stejnou pozornost jako hyperglykémie
Kromě hyperglykémie ohrožuje nemocné také opačný problém, hypoglykémie. Ta je častým nežádoucím účinkem některých antidiabetik v čele s deriváty sulfonylurey. Je s největší pravděpodobností důvodem, proč selhává příliš přísná kontrola glykémie. Například podle studie ACCORD se ukázalo, že nemocní s cílovou koncentrací glykovaného hemoglobinu pod 6 % vykazovali vyšší mortalitu než ti, u nichž byla glykemická kontrola nastavena méně těsně. Hypoglykemické epizody samy o sobě tak představují faktor zvyšující kardiovaskulární riziko. Z patofyziologického hlediska jsou totiž proarytmogenní, protrombogenní a způsobují zvýšené vyplavování katecholaminů. „Na druhou stranu podle dlouhodobého sledování nemocných ze studií UKPDS a VADT je glykemická kontrola přínosná jak z pohledu mikroangiopatie, tak makroangiopatie. Konkrétně v UKPDS se po střední době sledování 8,5 roku od ukončení studie ukázalo snížení míry relativního rizika KV smrti o 9 procent, infarktu myokardu o 15 procent, úmrtí ze všech příčin o 13 procent a mikrovaskulárních komplikací o 24 procent. S rozvojem moderní medicíny je čím dál tím větší důraz kladen na personalizaci terapie se zaměřením na to, zda má pacient výraznější sklony k hypoglykémii, nebo hyperglykémii. Zejména u křehčích nemocných nebo u těch, u kterých se vyskytují častější hypoglykemické epizody, by tak měla být věnována zvýšená pozornost výběru terapeutického režimu. A právě DPP‑4 inhibitory patří mezi látky s velmi mírným rizikem hypoglykémie, pokud nejsou užívány v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo třeba inzulinem. Ve studii TECOS zaznamenalo těžkou hypoglykémii jen 2,2 procenta nemocných, kteří užívali sitagliptin, a 1,9 procenta z těch, kteří dostávali placebo. Pokud se tato incidence převede na počet událostí na 100 pacientských let, potom dosahuje ve sledované větvi 0,78 a ve větvi kontrolní 0,70. Rozdíl je tedy velmi zanedbatelný,“ upozornil dr. Leiter.
Příklad spolupráce mezi průmyslem a akademickou sférou
Design studie TECOS byl nastaven především na včasné odhalení případného kardiovaskulárního rizika. „Jako primární sledovaný parametr byla testována non‑inferiorita vůči placebu z hlediska poškození srdce a cév. Vzhledem k tomu, že poměr rizik oproti placebu byl 0,98, je možné s vysokou určitostí říct, že sitagliptin je z tohoto hlediska naprosto bezpečným lékem. Sitagliptin je tak v tuto chvíli jediným gliptinem, u kterého je jasně potvrzeno, že nezvyšuje incidenci vážných příhod srdečního selhání, které by musely být řešeny v nemocnici. Hazard ratio pro tento sekundární sledovaný parametr bylo podle studie TECOS 1,0,“ představil studii v Londýně jeden z jejích autorů, dr. Eric Peterson z Duke Clinical Research Institute v americkém Durhamu.
Studie TECOS vznikala v akademickém prostředí s podporou společnosti MSD. „TECOS je tak velmi dobrým příkladem práce, která vznikala na základě spolupráce akademické sféry s výrobcem. Právě takový způsob kooperace může být do budoucna odpovědí na to, jak ufinancovat stále náročnější klinický výzkum a vývoj léčiv a zároveň získat vysoce kvalitní informace potvrzené významnými univerzitami. Data ze studie TECOS jsou velmi validní už jen proto, že se jednalo o dlouhodobé sledování obrovského množství pacientů, včetně vysoce rizikové subpopulace,“ zamyslel se dr. Peterson a dodal: „Zúčastnili se jí nemocní s diabetem druhého typu z 38 zemí, medián follow‑up byl skoro tři roky. Zahrnuto bylo celkem 14 742 nemocných, z nichž 18 procent už vstupovalo do studie se srdečním selháváním. Kromě vlivu na srdce a cévy sledovala TECOS také pankreatické nežádoucí účinky. Jak akutní pankreatitida, tak karcinom slinivky byly velmi vzácné ve sledované i kontrolní větvi a rozdíl v incidenci mezi oběma skupinami nebyl signifikantní.“
Kompozitní primární endpoint studie TECOS zahrnoval mortalitu z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu a nestabilní anginu pectoris. Postihl 11,4 procenta nemocných užívajících sitagliptin a 11,6 procenta těch, kteří dostávali placebo. Výsledky byly konstantní napříč podskupinami nemocných, nezáleželo na jejich geografickém původu, hodnotě BMI nebo funkci ledvin. „Ačkoli nebylo dosažení glykemické kontroly primárním sledovaným cílem studie TACOS, vyžadovalo přidání další látky do kombinace méně nemocných ve větvi se sitagliptinem než těch, kteří užívali placebo. Studie TECOS sledovala i nežádoucí účinky nekardiovaskulární povahy. Také v tomto případě se neprojevil významný rozdíl mezi sitagliptinem a placebem. Hodnoceny byly míra infekcí, gastrointestinálních komplikací, metabolických příhod nebo celková míra výskytu maligních onemocnění,“ dodal dr. Peterson.
Zdroj: Medical Tribune