Studie SPRINT: U krevního tlaku platí čím níže, tím lépe
Jedno z největších světových setkání kardiologů, tradiční výroční kongres American Heart Association (AHA), se za předsednictví dosavadního prezidenta prof. Elliotta Antmana a nově zvoleného prezidenta prof. Marka Creagera konalo ve dnech 7. až 11. listopadu v americkém Orlandu.
Do kongresového centra na slunné Floridě se sjelo téměř 20 000 účastníků nejen z USA, ale prakticky z celého světa, konkrétně z více než stovky zemí. Virtuálně pak sledovaly toto vědecké zasedání další nejméně dva miliony účastníků. Je samozřejmé, že kongres probíral široké spektrum otevřených otázek týkajících se akutních koronárních syndromů a perkutánních koronárních intervencí, chlopenních náhrad, umělého srdce, kardiovaskulární prevence a možností ovlivňování známých rizikových faktorů i spousty dalších témat, nicméně mezi desítkami odborných sekcí, sympozií a diskusních fór, stovkami diskutovaných témat a více než tisícovkou prezentovaných sdělení a posterů zaujal především právě nový příspěvek k problematice, která se někomu mohla zdát již uzavřená – kam až snižovat hodnoty krevního tlaku při léčbě hypertenze, aby přínosy převážily negativa. Snad nejvíce pozornosti bylo totiž věnováno výsledkům studie SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), které hovoří pro další snižování cílových hodnot krevního tlaku v léčbě hypertenze u některých skupin osob.
V celém světě trpí hypertenzí (definovanou krevním tlakem vyšším než 140/90 mm Hg) nejméně miliarda dospělých osob, jen v USA je to nejméně 70 milionů lidí, a tyto počty trvale narůstají. U pacientů ve věku nad padesát let je přitom nejčastější formou izolovaná systolická hypertenze; systolický krevní tlak se jako nezávislý rizikový prediktor koronárních a cévních mozkových příhod, srdečního a ledvinného selhání považuje za důležitější než tlak diastolický. Léčba zvýšeného krevního tlaku, především jako kriticky důležitého rizikového faktoru kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních a renovaskulárních onemocnění, proto zůstává jedním z hlavních úkolů zdravotnictví. Výše krevního tlaku se považuje za důležitou determinantu kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního rizika, nicméně žádoucí cílové hodnoty jsou již celou řadu let předmětem diskusí.
Z observačních studií s nízkým rizikem omylů vyplývá lineární závislost mezi výší krevního tlaku a kardiovaskulárním rizikem až do úrovně 115/75 mm Hg, nicméně z některých výzkumů zahrnujících např. osoby s vyšším rizikovým skóre se usuzuje na existenci tzv. J křivky – čili jevu, díky němuž se po dosažení určité minimální hodnoty tlaku naopak riziko začíná opět zvyšovat. Otázky, zda opravdu platí čím níže, tím lépe, aneb kam až snižovat krevní tlak?, jsou tedy stále aktuální. Nyní se na ně pokusila odpovědět studie SPRINT.
Kam až snižovat krevní tlak – studie SPRINT
Je to dosud největší studie zaměřená na hodnocení toho, zda snižování systolického krevního tlaku u starších osob intenzivnější léčbou na hodnoty podstatně nižší (pod 120 mm Hg), než je dosud doporučovaná hranice (140 mm Hg), dále pozitivně ovlivní výskyt kardiovaskulárních a ledvinných onemocnění, konkrétně riziko infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí. Kromě toho se studie zaměřila i na možné ovlivnění kognitivních funkcí a demence; tyto výsledky se však dosud ještě analyzují a nejsou k dispozici.
Zvláštní sekce v programu i publikace v NEJM
Podstatné je, že studie byla k značnému překvapení ukončena předčasně již 11. září 2015 – po 3,26 roku namísto po plánovaných pěti letech. Rozhodl o tom NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute) Národních ústavů zdraví (National Institutes of Health, NIH), pod jejichž patronátem se výzkum uskutečnil, a to vzhledem ke statisticky lepším výsledkům získaným agresivnější léčbou krevního tlaku, a umožnil též co nejrychlejší publikaci výsledků. Ty proto byly nejen předneseny na kongresu AHA v Orlandu, ale paralelně uveřejněny i v New England Journal of Medicine. Prezentace těchto výsledků se stala bezkonkurenčně hlavním bodem celého programu kongresu AHA a zcela bezprecedentně měla namísto obvyklých 10–15 minut v rámci jednání věnovaného klíčovým klinickým studiím k dispozici samostatnou plenární sekci.
Studie SPRINT byla zahájena na podzim roku 2009, bylo do ní zařazeno 9 361 účastníků ve věku 50 a více let s výchozím systolickým krevním tlakem vyšším než 130 mm Hg a vyšším kardiovaskulárním rizikem nebo postižením ledvin, a to ve 102 lékařských centrech a lékařských praxích v USA a Portoriku. Sledovaná populace byla dostatečně diverzifikovaná; třetinu tvořily ženy, 30 procent Afroameričané, 28 procent bylo ve věku nad 75 let. Pacienti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin – první byla léčena intenzivně s cílem dosáhnout sTK pod 120 mm Hg, druhá standardně k cílovým hodnotám pod 140 mm Hg. Výchozí průměrný krevní tlak byl v intenzivně léčené skupině 139,7/78,2 mm Hg, ve skupině standardně léčené 139,7/78,0 mm Hg.
Co ukázaly výsledky
V průběhu 3,26 roku trvání studie došlo mezi jejími účastníky v agresivněji léčeném podsouboru k 243 sledovaným epizodám – IM, CMP a úmrtí (1,65 %/rok), zatímco ve skupině konvenčně léčené to bylo 319 příhod (2,19 %/rok). Relativní riziko primárního hodnotícího ukazatele (kompozit akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, srdečního selhání a kardiovaskulárního úmrtí) činilo 0,75 (95% CI 0,64–0,89, p < 0,001). Rovněž celková mortalita byla statisticky významně nižší v intenzivně léčené skupině (RR = 0,73; 95% CI 0,60–0,90; p = 0,003). Pro prevenci jednoho endpointového ukazatele bylo třeba léčit 61 pacientů, počet nezbytně léčených (NNT) pro prevenci úmrtí z jakékoli příčiny činil 90. Jednomu kardiovaskulárnímu úmrtí se podařilo zabránit léčbou 172 osob k cílovým hodnotám pod 120 mm Hg. Jinak řečeno, kompozitní riziko infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a úmrtí se podařilo snížit o 25 procent, relativní riziko srdečního selhání o 38 procent, kardiovaskulárního úmrtí o 43 procent a úmrtí z jakékoli příčiny o 27 procent. Těchto výsledků bylo dosahováno konzistentně u všech skupin účastníků studie, včetně osob starších než 75 let. Potvrdilo se tedy tvrzení „čím níže, tím lépe“. Hodnoty krevního tlaku poklesly během sledovaného období v průměru na 121,4 mm Hg v intenzivně léčené a na 136,2 mm Hg v kontrolní skupině. Průměrný rozdíl v hodnotách sTK mezi uvedenými skupinami činil 13,1 mm Hg. V intenzivně léčené skupině bylo k dosažení cílových hodnot třeba podávat v průměru 2,8, ve druhé pouze 1,8 léčivého přípravku. Protokol studie přitom nevyžadoval podávání specifických léků, bylo tedy využito všech tříd antihypertenziv (Takeda Pharmaceuticals International a Arbor Pharmaceuticals darovaly pro potřeby studie azilsartan pro monoterapii a azilsartan s chlorthalidonem pro kombinační léčbu).
Jak uvedl vedoucí investigátor studie Jackson T. Wright z Univerzity v Clevelandu, dle výsledků studie SPRINT vedla u osob s hypertenzí, avšak bez přítomnosti diabetu intenzivní léčba oproti léčbě standardní k statisticky významnému snížení fatálních a nefatálních kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod i celkové úmrtnosti.
V obou skupinách užívali investigátoři studie SPRINT běžná, dobře dostupná antihypertenziva. Za hlavní příčinu pozitivních výsledků je třeba považovat výrazné omezení srdeční nedostatečnosti.
Silné a slabé stránky studie
K silným stránkám studie SPRINT patřila velikost zkoumaného souboru pacientů, diverzita studované populace (včetně velkého zastoupení osob starších než 75 let) a úspěšnost při dosahování zamýšlené separace v hodnotách sTK mezi intenzivně a standardně léčenou skupinou účastníků studie.
K omezením studie SPRINT patří mj. to, že ze studované populace byli vyloučeni nemocní s diabetem, prodělanou CMP, mladší než 50 let a osoby s těžkou hypertenzí.
Za pozitivní výsledky bylo také třeba zaplatit i určitou daň, neboť u 220 nemocných z intenzivně léčeného podsouboru se v souvislosti s podávanou léčbou vyskytly závažnější nežádoucí účinky; v kontrolní skupině postihly pouze 118 pacientů (p < 0,001). O jeden až dva procentní body vyšší výskyt byl zaznamenán u hypotenze, synkop, elektrolytových poruch a akutního ledvinného selhání. Dále se zkoumá rovněž dopad na výskyt demence a chronické ledvinné nedostatečnosti. Je ovšem důležité dodat, že riziko nežádoucích účinků se nijak nelišilo u osob starších než 75 let, což je důležité vzhledem k tomu, že mnoho lékařů považuje nižší cílové hodnoty systolického tlaku u starších pacientů za rizikovější.
SPRINT do finiše
Nyní je studie, která nepochybně změní pohled na celou problematiku a zcela jistě změní i klinickou praxi, otevřena kritice, analýzám, úvahám, interpretacím a komentářům. Již ve stejném čísle NEJM, kde byly výsledky studie SPRINT zveřejněny, bylo současně publikováno několik editorialů a komentářů, další články na stejné téma vyšly v časopise Hypertension, jeden byl publikován rovněž v Journal of the American College of Cardiology a desítky dalších budou nesporně následovat. Objevují se v nich především úvahy o tom, zda a kdy bude třeba revidovat platná doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze, kde se u starších pacientů jako cílové uvádějí hodnoty sTK pod 150 mm Hg. Ale také obavy, zda a jak se zdaří implementovat je v každodenní realitě.
Skutečný problém – implementace v klinické praxi
Je smutným zjištěním, že přes veškeré pokroky v léčbě hypertenze v posledním půlstoletí současně ve stejném období stále narůstala i incidence a prevalence tohoto onemocnění, a nejnovější výsledky Framinghamské studie ukazují, že se hypertenze rozvine téměř u všech osob, které žijí dostatečně dlouho. A i když je prokázáno, že zvýšená tělesná aktivita a úprava diety k dosažení poklesu tělesné hmotnosti či příjmu soli a žádoucí modifikace dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů mohou růst hodnot krevního tlaku s věkem zpomalit a příznivě ovlivnit i další kardiovaskulární rizikové faktory, dosavadní výsledky snah o prosazení těchto trendů na populační bázi jsou spíše zklamáním.
Jestliže tedy uvažujeme o implementaci výsledků studie SPRINT, pak nesporně větším problémem než aktualizace doporučení bude implementace nižších cílových hodnot v běžné každodenní klinické praxi. Tedy řešení otázky, jak reprodukovat velmi dobré výsledky získané ve studii u reálných pacientů a v reálných situacích, které se v mnoha směrech značně liší od účastníků studie i jejího uspořádání. Klíčovými faktory se zdají být selekce pacientů (věk nad 50 let, vyšší kardiovaskulární riziko, sTK > 130 mm Hg), iniciální volba antihypertenziv (obvykle kombinační léčba), a pečlivá titrace dávky (s každoměsíčními kontrolami), jak tomu bylo ve studii SPRINT. Prof. Marc A. Pfeffer z Harvardu např. v diskusi uvedl, že studii SPRINT lze skutečně označit za triumf, neboť by měla znamenat ukončení dlouhé série studií a diskusí o tom, zda skutečně je, či není třeba léčit hypertenzi ještě agresivněji než dosud; na druhé straně to ovšem lékaře na celém světě staví před velice obtížný úkol – rozhodně totiž nelze očekávat, že jim pacienti poděkují, až jim oznámí nutnost brát větší dávky antihypertenziv.
Vždyť ani dosud doporučených cílových hodnot 140/90 mm Hg se v populaci nedaří dosahovat u třetiny až poloviny nebo dokonce ještě většího procenta hypertoniků. Pokud bychom se snažili dostat k hodnotám ještě nižším, bude to vyžadovat nejen více léků, ale také mnohem více pozornosti, času a peněz.
Je také třeba připomenout, že v intenzivně léčené skupině účastníků studie SPRINT byla podávána v průměru tři antihypertenziva, a přesto nebylo vždy dosaženo cílové hodnoty sTK 120 mm Hg. Přitom mnozí pacienti a dokonce i lékaři nejsou smířeni s myšlenkou více než dvou různých antihypertenziv, s rostoucím počtem podávaných léků proto rychle klesá adherence nemocných k léčbě. Pokud by byla stanovena přísnější pravidla, vyžadovalo by to pečlivější výběr antihypertenziv i titraci dávek, častější volbu kombinací a kombinovaných přípravků, pečlivější monitoraci nežádoucích účinků, častější návštěvy pacientů v ordinacích atd.
Studie SPRINT startuje maraton
Zdá se, že dosud platná doporučení pro léčbu vysokého tlaku budou vyžadovat – pokud jde o stanovené cílové hodnoty – kritickou revizi. Výsledky studie SPRINT hovoří ve prospěch farmakoterapeutického rozhodování na bázi absolutní hodnoty rizika, podobně jako je tomu již dnes u doporučení pro léčbu hypolipidemickou. A v tomto smyslu se zdají být pro osoby s vysokým kardiovaskulárním rizikem přiměřenými a žádoucími cílové hodnoty sTK nižší než 120 mm Hg. Bude ovšem nejspíše ještě třeba hodně úsilí i prostředků, než se to podaří prosadit; vždyť ve studii SPRINT bylo nutné téměř ve všech případech zahajovat léčbu kombinací antihypertenziv a zvát pacienty ke kontrolám do ordinací každý měsíc, než se podařilo dosáhnout cílových hodnot tlaku, přičemž u řady z nich těchto hodnot navzdory intenzivní modifikaci životního stylu a agresivní farmakoterapii dosaženo nebylo. To svědčí o nezbytnosti aktivit zaměřených na celou populaci (jako je např. snížení obsahu soli v potravinách), potřebě nových farmak a jejich kombinací a nutnosti multifaktoriálních intervencí. Vždyť např. i ve studii SPRINT užívala statiny méně než polovina, kouřilo 13 procent a nadváha či obezita byla zjišťována u více než poloviny účastníků. I když tedy výsledky studie SPRINT pomáhají redefinovat cíle antihypertenzní léčby, žádoucí pokles incidence a prevalence hypertenze navzdory akronymu SPRINT bude i nadále spíše maratonským během.
Zdroj: