Studie s panitumumabem posouvají personalizaci léčby v onkologii
Na letošním zasedání ASCO byla prezentována i řada studií, které hodnotily přínos léčby monoklonálními protilátkami u nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Několik z nich se zabývalo panitumumabem – protilátkou zaměřenou proti receptoru pro epidermální růstový faktor. Do stávajícího konceptu personalizované medicíny zapadají především ty práce, jež odpovídají na otázku, kteří pacienti budou z této cílené léčby profitovat.
Jednou z nich byla analýza dat ze studie PRIME zaměřená na prediktivní význam mutací KRAS/NRAS a BRAF. Ve studii fáze III PRIME, jejíž první výsledky byly zveřejněny před čtyřmi lety, byl panitumumab plus režim FOLFOX4 porovnáván oproti režimu FOLFOX4 samotnému v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání panitumumabu v dávce 6,0 mg/kg jednou za 2 týdny + FOLFOX4, nebo k samotnému FOLFOX4. Nebyli dosud léčeni chemoterapií pro mCRC a měli stav výkonnosti (performance status) podle ECOG ≤ 2. Primárním cílovým ukazate
em bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) hodnocené centrálně. Sekundárním cílovým ukazatelem bylo celkové přežití, četnost objektivních odpovědí a bezpečnost. Stav mutace nádoru na exonu 2 byl stanoven v zaslepené centrální laboratoři před primární analýzou. Data zveřejněná na ASCO 2013 ukázala, že účinnost panitumumabu mohou předpovídat mutace KRAS a NRAS nad rámec mutace KRAS na exonu 2. Hlavním cílem této prospektivně definované retrospektivní analýzy bylo posoudit účinek panitumumabu + FOLFOX4 versus pouze FOLFOX4 na celkové přežití na základě mutačního stavu RAS (KRAS nebo NRAS) nebo BRAF. K detekci mutací v genech KRAS (exon 3, exon 4), NRAS (exon 2, exon 3, exon 4) a BRAF (exon 15) byla použita metoda „zlatého standardu“ dvousměrné Sangerovy sekvenace a dále kity SURVEYOR Scan na bázi WAVE od firmy Transgenomic (provedené nezávisle). Četnost stanovení RAS byla 90 procent. Relativní riziko (hazard ratio – HR) léčby pro pacienty s wild‑type (WT) RAS mutací bylo 0,78 (95% CI 0,62–0,99; p = 0,04) pro celkové přežití (medián prodloužení 5,8 měsíce v rameni s panitumumabem) a 0,72 (95% CI 0,58–0,90; p ≤ 0,01) pro PFS. Hazard ratio léčby nádorů WT KRAS na exonu 2 s mutacemi na ostatních RAS exonech bylo 1,29 (95% CI 0,79–2,10; p = 0,31) pro celkové přežití a 1,28 (95% CI 0,79–2,07; p = 0,32) pro PFS. Hazard ratio léčby pro pacienty s WT nebo MT BRAF jej nepotvrdily coby prediktivní biomarker. Závěrem této analýzy je, že bylo pozorováno statisticky významně prodloužené celkové přežití u pacientů s mCRC s WT RAS léčených panitumabem + FOLFOX4 oproti těm, kteří byli léčeni jen režimem FOLFOX4. Není pravděpodobný přínos panitumumabu u pacientů s jakýmikoli mutacemi RAS. V této analýze neměla mutace BRAF prediktivní význam.
Další práce založená na datech ze studie PRIME byla exploratorní aktualizovaná analýza celkového přežití (overall survival – OS), která zkoumala léčebný účinek panitumumabu + FOLFOX4 ve srovnání se samotným FOLFOX4 podle stavu mutace KRAS na exonu 2. Předchozí analýzy u pacientů s nádory s WT KRAS na exonu 2 zaznamenaly OS po dosažené četnosti OS příhod 54 % v primární analýze a 68 % ve finální analýze. Ve studii PRIME bylo randomizováno a léčeno 1 183 pacientů: 593 pacientů v rameni panitumumab + FOLFOX4 a 590 pacientů v rameni samotného FOLFOX4. Četnost stanovení stavu mutace KRAS na exonu 2 byla 93 %, ve shodě s primárni analýzou. V době analýzy mělo příhodu z hlediska OS 535/656 pacientů (82 %) s mCRC s WT KRAS na exonu 2. V této aktualizované analýze bylo pozorováno prodloužení OS u pacientů s mCRC s WT KRAS na exonu 2 léčených panitumumabem + FOLFOX4 oproti těm, kteří byli léčeni samotným FOLFOX4 (p = 0,03). Došlo ke zkrácení mediánu OS u pacientů s mCRC s mutovaným KRAS (p = 0,16), což je v souladu s předchozími analýzami. Vyšetření KRAS tak má zásadní význam pro výběr vhodných pacientů s mCRC pro léčbu panitumumabem.
Třetí zajímavou prací zveřejněnou na ASCO byla analýza mutací KRAS/NRAS z randomizované studie fáze PEAK, která porovnávala panitumumab a bevacizumab (oba léky v kombinaci s režimem FOLFOX6) v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu s wild‑type KRAS (na exonu 2) Detekce mutací KRAS na exonu 3 (kodony 59/61), exonu 4 (kodony 117/146), mutací NRAS na exonu 2 (kodony 12/13), exonu 3 (kodony 59/61), exonu 4 (kodony 117/146) a mutací BRAF na exonu 15 (kodon 600) byly u archivovaných vzorků opět nezávisle provedeny dvousměrnou Sangerovou sekvenací a analýzou kity SURVEYOR/WAVE od firmy Transgenomic. Bylo randomizováno 285 pacientů, léčeno bylo 278 z nich. Bylo dosaženo četnosti stanovení RAS 75 %. Hazard ratio pro léčbu (panitumumab ku bevacizumabu) pro pacienty s WT RAS bylo 0,63 pro PFS (95% CI 0,43–0,94; p = 0,02) a 0,55 (95% CI 0,30–1,01; p = 0,06) pro OS. Incidence nejzávažnějších nežádoucích příhod 3. až 5. stupně byla stejná jako v primární analýze. V této studii 1. linie u mCRC s WT RAS tedy bylo zjištěno relativní riziko pro PFS a OS ve prospěch panitumumabu oproti bevacizumabu, což naznačuje možný prediktivní význam aktivačních mutací RAS pro účinek léčby panitumumabem.
Zdroj: Medical Tribune