Studie rechallenge anti‑EGFR přináší nadějná data

Přežití nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem díky prohloubení spolupráce v multidisciplinárním týmu a novým léčebným modalitám překonává hranici třiceti měsíců. Prognózu těchto pacientů je možné dále zlepšit důsledným využíváním potenciálu všech terapeutických příležitostí v celém kontinuu péče. I ve vyšších liniích léčby lze pro nemocné mnoho udělat, a to i ve smyslu prodloužení celkového přežití. Jednou z možností je s odstupem použít ještě jednou stejný lék, na kterém již jednou vznikla progrese – tedy tzv. rechallenge. O tom všem se hovořilo na onkologických seminářích v Praze a Brně, které v září podpořila společnost Merck.

Pokrok v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je nepochybný. Dá se snadno doložit na parametru, který je pro nemocné nejdůležitější – na prodloužení života. Nestojí za tím nějaká revoluční změna, ale řada postupných dílčích kroků. Jak tento evoluční vývoj dále prohloubit, bylo námětem zářijových seminářů, které se zaměřily především na léčbu vyšších linií. Na obou těchto setkáních vystoupil přední izraelský onkolog Ofer Purim z nemocnice Assuta Samson, která je afiliována k Univerzitě Ben Guriona v Beer Ševě.

V úvodu svého sdělení dr. Purim připomněl, že i když díky preventivním programům incidence kolorektálního karcinomu klesá stále, je tento nádor přímou příčinou úmrtí u 2 až 2,5 procenta populace. Medián celkového přežití se bez terapie pohybuje kolem šesti měsíců. Moderní metody léčby ale prognózu nemocných výrazně zlepšují a přežití se nepočítá na měsíce, ale na roky.

Napravo, či nalevo? Toť otázka…

Aby nemocný z těchto možností maximálně profitoval, je třeba při volbě léčebné strategie zohlednit celou řadu faktorů. V této souvislosti dr. Purim vyzdvihl, že stále větší důraz se klade na lokalizaci nádoru: „V posledních několika málo letech se ukazuje, jak mimořádně důležité je, zda jde o nádor pravostranný, nebo levostranný.“

Levostranný karcinom vzniká přibližně u 60 procent nemocných, pravostranný u 40 procent. „Můžeme říci, že se jedná o dvě různá onemocnění,“ řekl dr. Purim s tím, že tyto dvě jednotky vykazují odlišné molekulárněpatologické charakteristiky. To má původ už embryonálně – každá z těchto částí střeva se vyvíjí z jiného základu, a lze tedy na ně nahlížet jako na dva různé orgány, které se během embryonálního vývoje spojily.

U pravostranného tumoru je relativně četnější například mutace BRAF V600E, mutace RAS nebo mikrosatelitní nestabilita. Celkově představuje agresivnější onemocnění. U levostranného je častější například overexprese HER2 nebo amplifikace EGFR. „Tyto rozdíly budou mít čím dál větší váhu při našem rozhodování o léčbě. Už dnes můžeme například při potvrzení mikrosatelitní nestability využít inhibici kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1,“ uvedl O. Purim.

Lokalizace nádoru je klíčovým vodítkem už pro volbu léčby první linie. To dr. Purim ukázal na dvou stěžejních a široce citovaných studiích CALGB/SWOG 80405 a FIRE‑3. Hlavní závěry první z nich byly zveřejněny na zasedání ASCO v roce 2014. Ukázaly na velmi podobné přežití bez progrese onemocnění i celkové přežití při inhibici VEGF (tedy při léčbě bevacizumabem) a inhibici EGFR (při léčbě cetuximabem), přičemž biologická léčba byla podávána buď s režimem FOLFOX, nebo FOLFIRI podle uvážení investigátora. U cetuximabu bylo celkové přežití 29,9 měsíce, u bevacizumabu 29,0 měsíce, rozdíl mezi oběma rameny nebyl statisticky významný.

To, že jsou tyto možnosti srovnatelné, ale nemusí platit a také neplatí pro všechny podskupiny nemocných. To o dva roky později ukázal A. Venook, když na ESMO prezentoval subanalýzu této studie zaměřenou právě na výsledky léčby v závislosti na lokalizaci primárního tumoru. „Ta jednoznačně prokázala, že na místě nádoru záleží,“ komentoval dr. Purim.

U nemocných léčených bevacizumabem nebylo umístění tumoru prediktivním markerem pro efektivitu terapie. Přežití takto léčených nemocných bylo velmi podobné u pravostranného i levostranného nádoru. U cetuximabu se ale křivky oddělily výrazně. „U levostranných nádorů léčených cetuximabem se medián celkového přežití blížil ke 40 měsícům. To je v kontextu metastatického onemocnění dosud nevídaný výsledek. Naopak pacienti s pravostranným nádorem léčení cetuximabem přežívali 13,6 měsíce.“

Druhá práce s podobným designem byla studie FIRE‑3. „V ní byla podávána cílená léčba v kombinaci s chemoterapeutickým režimem FOLFIRI. V celém souboru bylo při léčbě cetuximabem dosaženo přežití lepšího o osm měsíců,“ popsal dr. Purim s tím, že u levostranného nádoru byl tento rozdíl ještě větší – činil deset měsíců. I zde následná subanalýza popsala silnou závislost výsledků léčby cetuximabem na lokalizaci – pacienti léčení touto monoklonální protilátkou při levostranném nádoru vykazovali celkové přežití 38,3 měsíce, při pravostranném nádoru pak 18,3 měsíce. U bevacizumabu tento rozdíl existoval také, ale nebyl statisticky významný – celkové přežití bylo 28 měsíců při levostranném nádoru a 23 měsíců při nádoru pravostranném.

Obě studie na soubouru nemocných bez mutace RAS definovaly populaci, u níž je anti‑EGFR strategie jednoznačně superiorní oproti bevacizumabu s chemoterapií. O wild‑type RAS levostranný nádor se přitom jedná přibližně u třetiny všech pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. „Lokalizace nádoru je tak něco, co při našem rozhodování musí hrát významnou roli,“ zdůraznil dr. Purim.

Kdy léčit i přes progresi

Už při léčbě první linie je třeba přemýšlet o tom, jaký bude další krok, až dojde k progresi. Jednou z možností je změnit chemoterapeutický režim a pokračovat v léčbě cetuximabem.

Tomuto konceptu léčby „beyond progression“ se věnovala např. práce, kterou publikoval Q. Feng v roce 2016. Šlo o analýzu průběhu onemocnění u 69 pacientů, u nichž došlo při léčbě první linie cetuximabem k progresi onemocnění. Ukázala na lepší celkové přežití u nemocných, kteří pokračovali v léčbě cetuximabem, oproti pacientům, kterým byl po progresi podáván pouze pozměněný chemoterapeutický režim – tento benefit se blížil čtyřem měsícům (17,3 měsíce versus 14 měsíců).

K podobným závěrům došla studie CAPRI GOIM (Ciardiello et al.). Do ní vstoupili nemocní předléčení cetuximabem v kombinaci s režimem FOLFIRI. Polovina z nich pokračovala v léčbě monoklonální protilátkou, k ní byl přidán režim FOLFOX, kontrolní skupina byla léčena pouze režimem FOLFOX. U většiny pacientů bylo provedeno testování z nádorové tkáně na mutace KRAS, NRAS, BRAF a PIK₃CA. Dvě třetiny takto vyšetřených pacientů byly vyhodnoceny jako „wild type“ ve všech těchto ohledech. U nich pak byl dokumentován prospěch z nepřerušeného podávání cetuximabu oproti kontrolní skupině (PFS 6,9 měsíce versus 5,3 měsíce, celkové přežití 23,7 měsíce versus 19,8 měsíce). „Nemocní profitují z pokračování léčby cetuximabem jak z hlediska prodloužení přežití bez progrese onemocnění a celkového přežití, tak zvýšení podílu léčebných odpovědí,“ shrnul dr. Purim a v této souvislosti upozornil na nutnost ověření mutačního statusu. I pro vyšší linie léčby samozřejmě platí, že inhibice EGFR je indikována pouze u pacientů s nemutovaným, tedy tzv. divokým typem (wild‑type) onkogenů NRAS/KRAS: „NRAS/KRAS rezistence může být primární, již na začátku léčby, anebo může být získaná v průběhu terapie. Stále častěji se dostáváme do situace, kdy musíme verifikovat, zda se fenotyp nezměnil. V poslední době přibývá důkazů o tom, že k takovému ověření lze využít tekutou biopsii, tedy vyšetření nádorové DNA cirkulující v plazmě.“ To Ofer Purim podpořil přehledem několika studií, které ukazují na relativně vysokou konkordanci mezi vyšetřením plazmy a tkáně – v některých pracích tato shoda převyšovala devadesát procent.

Další možností, jak udržet optimální kontinuitu péče, je tzv. rechallenge terapie. Označuje se tak opětovné využití léčby, která zaznamenala efekt, ale došlo k rozvoji rezistence, u pacienta byla dokumentována progrese onemocnění, a proto byla léčba ukončena. Tento termín je třeba odlišit od reintrodukce, kde se jedná o znovunasazení léčby, u níž zatím nedošlo k progresi během terapie – její podávání bylo přerušeno například z důvodu toxicity nebo byla plánovaně podána jen po určitou dobu (typicky při adjuvanci).

Pro rechallenge inhibitorem EGFR existuje teoretické opodstatnění. „Když využíváme inhibici EGFR, po čase začnou ustupovat nádorové klony, které jsou k této léčbě senzitivní, a nahrazují je klony rezistentní. Během léčby další linie, která není zacílena na receptor EGFR, však může dojít k obnovení populace senzitivních klonů a pacient může znovu z anti‑EGFR léčby profitovat v linii následující,“ vysvětlil dr. Purim.

Tento postup byl ověřován například v prospektivní studii druhé fáze, kterou publikoval D. Santini v časopise Annals of Oncology. Vstoupili do ní nemocní, kteří progredovali na léčbě cetuximabem a irinotekanem, v druhé linii byla podávána pouze chemoterapie a po ní opět následovala biologická léčba cetuximab plus irinotekan. Podíl léčebných odpovědí v třetí linii byl 54 procent, u 90 procent nemocných došlo ke kontrole onemocnění. „Tato studie ukázala na vysoký podíl léčebných odpovědí a také velký podíl nemocných se stabilizací onemocnění. Rovněž PFS přes šest měsíců je u pacientů s takto pokročilým onemocněním velmi dobré,“ popsal dr. Purim.

Studie CRICKET – rechallenge anti‑EGFR terapií

Mimořádně detailní pohled na tuto problematiku nabídla prospektivní studie CRICKET, která byla odborné veřejnosti představena na loňském zasedání ASCO. Mimo jiné jde o první studii zaměřenou na rechallenge anti‑EGFR terapií, která ve svém designu zahrnovala tekutou biopsii. I ona vycházela z předpokladu, že při přerušení inhibice EGFR se mohou klony senzitivní k cetuximabu obnovit. „Charakter souboru v této studii odpovídá typické populaci nemocných s kolorektálním karcinomem, kterou běžně léčíme,“ řekl Ofer Purim.

V rámci této práce byli pacienti s wild‑type RAS a wild‑type BRAF nádorem v první linii léčeni cetuximabem spolu s chemoterapeutickým režimem zahrnujícím irinotekan (FOLFIRI nebo FOLFOXFIRI). Po progresi jim byla podána léčba bevacizumabem s chemoterapeutickým režimem s platinou (FOLFOX, FOLFOXFIRI nebo XELOX). Jakmile na této léčbě progredovali, vrátili se k cetuximabu s irinotekanem. Mezi vstupními kritérii bylo, že léčba první linie musela vést alespoň k půlroční stabilizaci onemocnění a léčba druhé linie musela trvat alespoň čtyři měsíce. Non‑respondéři tedy byli z této studie vyloučeni. Dr. Purim zdůraznil, že v této práci byla při rechallenge terapii zaznamenána velmi uspokojivá kontrola onemocnění. U 22 procent nemocných byla při anti‑EGFR rechallenge terapii dokumentována částečná odpověď, u dalších 23 procent došlo ke stabilizaci onemocnění. Medián celkového přežití byl od začátku rechallenge 10 měsíců. To v kontextu jiných léčebných modalit v třetí linii léčby samo o sobě představuje nadějná data. Účinnost terapie v tomto případě nebyla podle dr. Purima za cenu neúměrného zatížení pacientů nežádoucími účinky. „V souvislosti s podáváním cetuximabu se neobjevila žádná neočekávaná toxicita, relativně časté byly průjmy a neutropenie, tedy nežádoucí účinky typicky spojené s léčbou irinotekanem.“

Ambicí studie CRICKET ale také bylo odpovědět na otázku, kteří nemocní z této léčby profitují nejvíce. Před nasazením cetuximabu byla prostřednictvím komerčně dostupného testu provedena izolace cirkulující nádorové DNA a její analýza. Přitom byla mutace RAS potvrzena u 12 z 25 nemocných, u nichž byly výsledky tekuté biopsie k dispozici. „Podstatné je, že všichni nemocní, kteří později dosáhli remise, byli podle tekuté biopsie RAS wild‑type,“ upozornil dr. Purim. RAS wild‑type byl také pozitivní prognostický faktor z hlediska přežití, u těchto nemocných byl medián celkového přežití 12,5 měsíce. „To je u takto vysoce předléčených nemocných skutečně hodně. Pokud zvažujeme rechallenge, je možné provést preselekci tekutou biopsií. Je to jednoduchý a rychlý způsob ověření, zda si nemocný udržel status wild‑type RAS. Na mém pracovišti výsledek tekuté biopsie můžeme mít do druhého dne, u vyšetření z tkáně to jsou minimálně dva týdny. Pokud se wild‑type prokáže, je velká pravděpodobnost, že nemocný bude z rechallenge profitovat,“ shrnul dr. Purim s tím, že na základě zmíněných dat byla koncipována studie FIRE‑4 s 550 pacienty. Zde bude v první linii použit režim FOLFIRI plus cetuximab, který prokázal benefit na prodloužení přežití ve studii FIRE‑3. Po progresi bude v druhé linii následovat bevacizumab s FOLFOX (pro takovou léčbu dává oporu např. studie E3200). Po progresi pak u části pacientů dojde k rechallenge terapii cetuximabem v kombinaci s chemoterapií založené na irinotekanu. „Výsledky studie FIRE‑4 očekáváme s napětím,“ uvedl v závěru svého sdělení Ofer Purim. Následná diskuse se zaměřila především na praktické otázky využití tohoto konceptu. Mimo jiné zde zaznělo, že v reálné české praxi zatím klinici narážejí na fakt, že rechallenge terapie inhibitorem EGFR není hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Zdroj: MT