Studie RE-LY: končí půlstoletí warfarinu?

O fibrilaci síní se někdy hovoří jako o nastupující epidemii jedenadvacátého století.
To by samo o sobě ještě nemuselo být příliš znepokojující, nebýt těsného vztahu mezi touto arytmií a cévní mozkovou příhodou. Fibrilace síní je příčinou 15 až 20 % ischemických iktů. Zvyšuje pravděpodobnost CMP až pětkrát bez ohledu na to, zda je či není symptomatická. Navíc představuje nezávislý negativní faktor také z hlediska prognózy iktu, jak pro mortalitu, tak pro morbiditu.

Perorální antikoagulační léčbou, resp. warfarinizací, lze riziko iktu u nemocných s fibrilací síní snížit až o dvě třetiny. Kyselina acetylsalicylová zdaleka takový potenciál nevykazuje. Těžko se však hledá lék, s nímž by se hůře pracovalo než s warfarinem. Tento přípravek se používá již přes padesát let. Přes půl století se tedy lékaři i pacienti potýkají s jeho četnými limitacemi.

Mezi ně patří špatná predikce odpovědi, úzké terapeutické okno (INR 2 až 3), četné lékové i potravinové interakce, nutnost monitorace, sklon ke vzniku rezistence, potřeba častých úprav dávek, pomalý nástup a pomalé odeznívání efektu léčby a dalo by se ještě pokračovat. V praxi tak dochází k tomu, že u rizikových pacientů je warfarin podužíván a u málo rizikových nadužíván, přičemž obojí je spojeno s vyšším rizikem než standardizovaná terapie. Navíc zdaleka ne vždy je warfarinem léčený pacient v požadovaném terapeutickém rozmezí.

Z analýzy studie Active W, jíž se zúčastnila centra z 15 zemí, vyplývá, že pacienti se v terapeutickém rozmezí nacházejí jen po 46 až 78 % celkového času. Přitom 58 % je minimální hodnota, aby antikoagulační terapie měla příznivý efekt.

Přestože i dnes warfarin prokazatelně zachraňuje životy, existuje potřeba léku, který by byl stejně účinný, jehož podávání by však bylo bezpečnější a jednodušší. Je proto logické, že tímto směrem napřel své úsilí farmaceutický průmysl a v poslední době se dostavují reálné úspěchy.

Do praxe vstupuje hned několik nových antikoagulancií a další postupují druhou a třetí fází klinického zkoušení. Indikace nových molekul se rychle rozšiřují. Aktuální poznatky o tomto trendu naplnily velkou část programu výročního zasedání Evropské kardiologické společnosti.

Současně s kongresem odborný časopis Lancet publikoval některé další zajímavé výsledky studie RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy trial), v níž byl porovnáván dabigatran etexilát v dávkách 150 mg a 110 mg dvakrát denně bez laboratorních kontrol s klasickou léčbou warfarinem dávkovaným podle INR (terapeutické rozmezí 2,0 až 3,0) u 18 113 pacientů z 951 zdravotnických pracovišť s nevalvulární fibrilací síní a vysokým rizikem embolizace. Sledování probíhalo v průměru dva roky a šlo o největší studii, která kdy u fibrilace síní byla provedena.

Nový přímý inhibitor trombinu dabigatran byl v dávce 150 mg účinnější v redukci výskytu cévních mozkových příhod a systémového embolismu v porovnání s warfarinem při stejné frekvenci velkých krvácivých příhod. Ve skupině pacientů s dabigatranem v dávce 110 mg byl v porovnání s warfarinem naopak výskyt mozkových příhod a systémové embolizace podobný, snížil se však výskyt velkých krvácivých komplikací. Obě dávky dabigatranu pak byly lepší z hlediska výskytu intrakraniálního krvácení.

Další subanalýza studie RE-LY, recentně publikovaná v časopisu Lancet, ukázala, že uvedené výsledky jsou konzistentní bez ohledu na to, po jak dlouhý časový interval se pacienti léčení warfarinem v daném centru pohybovali v terapeutickém rozmezí INR 2 a 3. Tato hodnota se označuje jako centre's mean TTR - cTTR. Její průměrná hodnota byla 64 procent a velmi se lišila mezi jednotlivými zeměmi. Nejlépe si vedly skandinávské státy, Česká republika se umístila přibližně ve středu.

Při této subanalýze autoři rozdělili pacienty do čtyř skupin definovaných právě podle kvality kontroly INR. V první bylo cTTR méně než 57,1 %, v druhé 57,1 až 65,5 %, v třetí 65,5 až 72,6 % a ve čtvrté větší než 72,6 procenta. Hodnota cTTR neovlivnila počet mozkových příhod či systémových embolizací ani při podání 110 mg (p = 0,89), ani dávce 150 mg (p = 0,20) dabigatranu ve srovnání s warfarinem, stejně tomu bylo u intrakraniálního krvácení (p = 0,71 pro 110 mg a p = 0,89 pro 150 mg). Rovněž nebyla spojitost mezi cTTR a velkými krvácivými komplikacemi u dabigatranu v dávce 110 mg. U vyšší dávky dabigatranu se již určitá závislost mezi kontrolou INR a počtem velkých krvácivých komplikací objevila, a to právě u center s nižším cTTR.

Pro všechny vaskulární příhody, nehemorrhagické příhody a mortalitu přinesl dabigatran větší užitek v případě špatné kontroly INR. Shrnuto, tyto výsledky ukazují, že standardy péče jednotlivých pracovišť ovlivňují užitek z použití nových alternativních postupů léčby.

"Na základě těchto výsledků můžeme usuzovat, že dabigatran 110 mg má lepší bezpečnostní profil nehledě na kvalitu kontroly INR, zatímco bezpečnostní benefit dabigatranu 150 mg se projeví pouze v případě špatné kontroly INR," komentují výsledky zástupci výzkumného týmu. Domnívají se proto, že pacienti v nižším riziku krvácení by měli dostat 150 mg dabigatranu pro svoji superiorní protektivitu před systémovou embolizací ve srovnání s warfarinem, zatímco pacienti s vyšším rizikem by měli profitovat z lepšího bezpečnostního profilu 110 mg dabigatranu ve srovnání s warfarinem bez ztráty embolické protekce.

Dabigatran je již schválen agenturou EMA v indikaci primární prevence žilních tromboembolií u dospělých pacientů, kteří podstupují elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

V České republice je registrován od března 2008. Mezi jeho přednosti patří zejména snadná aplikace jedenkrát denně bez nutnosti přepočtu dávky na hmotnost pacienta a bez nutnosti monitorace koagulačních parametrů. Nebyly zaznamenány lékové a potravinové interakce. 


____________________________________________________________________________________________________

Milion eur na prevenci CMP
Ambiciózní cíl zabránit jednomu milionu případů cévní mozkové příhody v důsledku fibrilace síní si dala globální iniciativa s názvem 1 Mission 1 Million. Jejího slavnostního vyhlášení se na kongresu ESC zúčastnil i odstupující prezident Evropské kardiologické společnosti profesor Ferrari. Sponzorem je společnost Boehringer Ingelheim, která věnovala milion eur, jenž má být investován do edukace nejširší veřejnosti o rizicích spojených s fibrilací síní. Takto zaměřené projekty je možné přihlásit do konce roku. Posoudí je porota složená z expertů, konečný výběr z velké části bude záležet na veřejném hlasování. Celkem bude podpořeno 32 projektů částkou ve výši od 10 000 do 100 000 eur.
Další informace najdete na www.heartofstroke.com.

Zdroj: Medical Tribune