Studie PEARL III – užití více léčebných cyklů ulipristalu maximalizuje benefit

Paradigma léčby děložních myomů se v poslední době výrazně mění. S vývojem nových léčiv je totiž stále více ženám možné nabídnout i neoperační řešení. S příklonem k méně radikálním chirurgickým postupům klesá rovněž počet hysterektomií. „To je o to důležitější u žen ve fertilním věku, pro které jsou dělohu záchovné algoritmy esenciální. Děložní leiomyomy jsou totiž nejčastější benigní nádory žen v reprodukčním věku, vyskytují se až u třetiny třicátnic. Jejich incidence navíc stabilně meziročně stoupá. Také proto vítáme nové přípravky na trhu, mezi které patří první selektivní modulátor progestinových receptorů – ulipristal acetát,“ uvedl v rámci 1. společné brněnské konference České gynekologicko‑porodnické společnosti ČLS JEP a Slovenské gynekologicko‑pôrodnícké spoločnosti SLS, věnované děložním myomům, MUDr. Karel Pohl z pražského GynCentra.

Děložní myom je nezhoubný nádor dělohy vycházející z jedné hladké svalové buňky. Jedná se o většinou kulaté a tuhé uzly s bohatě prokrvenými okraji. Podstatnou součástí nádoru je také vazivová tkáň a pouzdro. Během svého vývoje mohou projít změnami způsobenými omezením prokrvení a s tím spojenými bolestivými potížemi. S přibývajícím věkem stoupá i jejich mnohočetnost. Od leiomyomů je nutné odlišit leiomyosarkomy, které jsou poměrně

vzácné a pravděpodobně se vytvářejí přímo, bez myomového mezistupně. Děložní myomy jsou hormonálně dependentní a jejich vznik a růst je tak ovlivněn věkem pacientky, počtem cyklů, které již prodělala, či aktivitou její aromatázy. Zároveň je popsáno několik genových mutací, které riziko rozvoje myomů zvyšují. Právě jejich hormonální dependence nicméně umožňuje některé moderní terapeutické zásahy.

Diagnostika děložních myomů se samozřejmě opírá o gynekologickou anamnézu s palpačním vyšetřením dělohy. Ze zobrazovacích metod je používán zejména ultrazvuk, případně spojený s hysterosalpingografií, dále pak magnetická rezonance. Diagnosticko‑terapeuticky se provádějí hysteroskopie a laparoskopické revize. Myomy jsou podle svého umístění děleny na submukózní, intramurální, subserózní a transmurální.

Asymptomatickou myomatózu nelze přehlížet

K. Pohl se zastavil u banalizace asymptomatické myomatózy – ačkoli jsou děložní myomy asi u poloviny pacientek asymptomatické, nelze takový stav podle něj přehlížet: „V každém případě se totiž jedná o patologii s potenciálem progresivního rozvoje a je nutné k ní přistupovat aktivně. Základem je stav alespoň pravidelně sledovat. I zde je pro nás velmi důležité, zda pacientka ještě plánuje otěhotnět. Děložní myomy totiž nejen negativně působí na pravděpodobnost početí, ale také během těhotenství rostou a i původně relativně malý myom může nabýt velmi významných rozměrů,“ vysvětlil.

Symptomatické myomy jsou potom spojeny se třemi základními kategoriemi obtíží. Jedná se o krvácení s následnou anemizací, komplikace v těhotenství a efekty masy myomu. Pacientky cítí spíše dyskomfort až tupou bolest v podbřišku a v zádech či tlaky na močení než ostré bolestivé projevy. Přiznaky děložní myomatózy je mohou zásadním způsobem omezovat a snižovat jim kvalitu života. Vzhledem k funkci dělohy není překvapivé, že myomy vykazují negativní vliv i na fertilitu. „Ze známých dat vyplývá, že poruchu plodnosti má až 40 % postižených žen. Podstatné ale je, že u neplodných se stav dramaticky upravuje po ošetření myomů; pokud se jednalo o hlavní problém, pak celá polovina pacientek otěhotní do jednoho roku. Myomy představují riziko také v průběhu gravidity, kdy přinášejí vyšší riziko komplikací, jako je předčasný porod, abrupce placenty, patologická poloha plodu, nutnost porodu císařským řezem nebo postpartální hemoragie,“ upozornil K. Pohl.

Čím selektivněji, tím lépe

S ohledem na přání pacientky, její věk a touhu po dětech se používá celá řada postupů, pomocí kterých lze stav zvládnout. Kromě definitivní hysterektomie se provádějí hysteroskopická resekce submukózně umístěných myomů, myomektomie, devitalizační okluzivní výkony nebo destrukce ultrazvukovým paprskem, případně embolizace děložních arterií nebo přímo cévního zásobení myomu. „Čím selektivněji se podaří působit pouze na myom, bez zásahu do normální tkáně, tím lepší vyhlídky na zdárnou graviditu pacientka má. Nabízí se tak možnost myom farmakologicky zmenšit s následným minimálně invazivním chirurgickým zákrokem. Mezi běžně používaná léčiva patří symptomatická hemostyptika či uterotonika, perorální antikoncepce s obsahem progestinů, nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel nebo agonisté a antagonisté gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH). Nevýhody těchto přípravků jsou ale četné, příznaky související s děložními myomy se objevují opakovaně i po ukončení léčby. Nejedná se tak o kauzální řešení, tím pádem tento postup není ideální pro ženy plánující graviditu. Většinu těchto látek je nutné v těhotenství vysadit a myomy pak pod hormonální stimulací nekontrolovaně rostou,“ popsal K. Pohl.

Novou, velmi inovativní terapeutickou možností je ulipristal acetát (UPA; Esmya). UPA patří do skupiny selektivních modulátorů progesteronových receptorů. V buňkách nádoru vyvolává apoptózu, tedy nezánětlivý proces zániku myomových buněk. Předností UPA je rychlá redukce nadměrného krvácení, už během jednoho týdne. Objem myomů je redukován o 50 % v časovém období čtvrt až půl roku, s přetrvávajícím efektem více než šest měsíců po vysazení. „Podávání UPA je indikováno ženám, které plánují graviditu a mají v děloze myomy větší než 3 cm, a to i v případě, že nemají žádné potíže. Doporučuje se i ženám, které koncepci již neplánují, ale mají v děloze myomy větších rozměrů nebo závažnější symptomatologie. Zároveň lze pomocí UPA dořešit zbytkové devitalizované myomy po jiné intervenci. Tím se minimalizuje negativní vliv na fertilitu, nádory v průběhu těhotenství nerostou a jsou méně rizikové pro průběh gravidity a porod než myomy neošetřené či keloidní jizvy po velkých enukleacích. Podstatné by mělo být i přání pacientky; UPA lze s výhodou použít také u žen, které preferují konzervativní přístup před operačním řešením,“ uvedl K. Pohl a v souvislosti s vyššími nároky na konzultaci preferencí pacientky zmínil také legislativní pozadí: „Podle nového občanského zákoníku, který platí od loňského roku, je povinné poučit pacientky o všech terapeutických možnostech a zanést provedení konzultace do zdravotnické dokumentace. Představme si modelovou pacientku. Je ve fertilním věku a přichází se třemi asymptomatickými myomy o velikosti 2–4 cm. Lékař se rozhodne pro prosté sledování. Pacientka se vrací po třech letech, chce otěhotnět, ale je jí diagnostikována progresivně vzniklá mnohočetná myomatóza o velikosti nádorů 4–7 cm, tedy indikace k hysterektomii, ev. chirurgické enukleaci myomů. Taková žena by mohla lékaře úspěšně žalovat, protože ji před třemi lety náležitě nepoučil o konzervativní terapii asymptomatických myomů.“

Závěry studie PEARL III

Účinek UPA popsala také multicentrická evropská klinická studie s prodlouženým režimem PEARL III. Jejím cílem bylo zjistit účinnost a bezpečnost dlouhodobého přerušovaného podávání v tříměsíčních cyklech a posoudit přínos desetidenního podávání progestinu k odstranění antiprogesteronového účinku UPA na endometrium a jeho vliv na menstruační krvácení po léčbě UPA. Symptomatické pacientky s děložními myomy v jejím rámci dostávaly 10 mg UPA ve čtyřech sekvencích s dvanáctitýdenními cykly. Po každém cyklu UPA následovalo desetidenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované podání norethisteron acetátu. „Efekt léčby UPA nastupoval velmi rychle, za vysoké efektivity, po druhém cyklu bylo dosaženo kontroly krvácení u 96 % pacientek. Ve stejném čase zaznamenalo 80 % nemocných klinicky významnou redukci objemu nádorů a objem tří dominantních ložisek se zmenšil v průměru o 63 %. Studie zároveň potvrdila, že užití více léčebných cyklů maximalizuje benefit za zachovalého dobrého bezpečnostního profilu,“ uzavřel své sdělení K. Pohl.

Praktické zkušenosti: klinické sledování na českém pracovišti

Praktické zkušenosti s UPA představil MUDr. Aleš Prokopenko z gynekologicko‑porodnické praxe Hebemed v Praze: „Do souboru pacientek z našeho pracoviště, léčených UPA, je zařazeno 45 žen ve věku 25–55 let, 35 z nich vyslovilo přání konzervativní kontroly myomatózy do dosažení menopauzy, deset žen potom preferovalo rovněž konzervativní řešení, ale s přáním gravidity. Tři nemocné vykazovaly anemizaci po silném krvácení, pět bylo léčeno pro infertilitu. Po terapii UPA se povedlo otěhotnět všem pěti, dvě porodily v termínu, další předčasně, jedna pak potratila ve 12. týdnu. Poslední pacientka je gravidní v tuto chvíli, čeká dvojčata. Operaci jsme se po terapii UPA nevyhnuli u tří pacientek ze souboru, histologicky byla nicméně prokázána zásadní regrese jejich myomů.“ Amenorey bylo dosaženo u 42 žen během prvního měsíce, tři slabě krvácely během prvního cyklu. Regrese největšího průměru myomu o 25 a více procent se zatím podařilo u 35 ze 40 ukončených tříměsíčních režimů; dvacet pacientek pokračovalo nebo pokračuje v dalších cyklech na vlastní přání.

Jedna nemocná absolvovala již dokonce čtyři cykly s velmi dobrým efektem a kopíruje tak design klinické studie PEARL IV. Pozitivní je také dobrý profil nežádoucích účinků – sedm pacientek si stěžovalo na nervozitu a bolest hlavy během prvního měsíce terapie, pět žen přibralo na váze a čtyři udávaly zvýšení libida, které ale z jejich strany nebylo vnímáno negativně. Silná první menstruace po vysazení léčby se objevila u osmi nemocných, které byly léčeny před publikací studie PEARL III – v souladu s daty, která přinesla, byl poté podáván pacientkám, jež mají po 75 dnech endometrium vyšší než 10 mm, norethisteron acetát s velmi dobrým výsledkem.

Zdroj: Medical Tribune