Studie FIELD měla mít jiné uspořádání
Když byly před rokem a půl publikovány první výsledky studie FIELD, přineslo to poněkud rozčarování. Nyní je stále častěji její původní design zpochybňován. Proč?
Do této studie byli zařazeni diabetici s lehkou izolovanou hypercholesterolémií, kterou bychom podle současných doporučení fenofibrátem rozhodně neléčili. Nebylo potom divu, že se primární ukazatel, který můžeme zjednodušeně charakterizovat jako snížení počtu kardiovaskulárních příhod, snížil pouze o 11 %, a tedy statisticky nevýznamně. Navíc pacientům v placebové skupině lékaři běžně předepisovali statiny. Na konci studie v placebové větvi užívalo statiny 36 % pacientů. Nešlo tedy o porovnání fenofibrátu oproti placebu, ale fenofibrátu oproti sofistikované statinové léčbě. Když byla studie od tohoto podávání statinů „očištěna“, účinky fenofibrátu se dále zvýraznily.
Na letošním kongresu American Heart Association byly publikovány nové subanalýzy. studie FIELD. Jaké jejich závěry považujete za podstatné?
Především výsledky subanalýz u těch pacientů, kteří podle mého názoru měli být do studie FIELD zařazeni výhradně - tedy u diabetiků s metabolickým syndromem, centrální obezitou, nízkou koncentrací HDL cholesterolu a vysokou koncentrací triglyceridů. Ve skupině nemocných, kteří měli koncentraci triglyceridů lehce zvýšenou, tedy nad 2,25 mmol/l, a nízký HDL cholesterol, došlo k ovlivnění primárního cílového ukazatele o 26 procent. U těchto pacientů byl posun statisticky významný. Pozitivní výsledky, opět statisticky významné, byly prezentovány i u podskupiny nemocných s metabolickým syndromem. V zásadě můžeme říci, že se opakuje historie studie BIP (Bezafibrate Infarction Prevention), která rovněž celkově nevyšla. Když však byla analyzována podskupina nemocných s vyššími triglyceridy a nízkým HDL cholesterolem, náhle se objevil účinek fibrátové léčby zcela prokazatelně.
Jedna ze subanalýz se věnovala vlivu fenofibrátu na diabetickou retinopatii…
Velice významným nálezem bylo snížení nutnosti laserového ošetření retinopatie o více než třicet procent, které dosud nebylo popisováno u žádné farmakologické léčbě. Zřejmě to není jediný pozitivní vliv na mikroangiopatii, protože podobně pozitivní výsledky autoři popsali i při analýze amputací dolní končetiny. Pozitivní vliv na mikroalbuminurii dokázalo potvrzení jednoho ze sekundárních ukazatelů už při publikaci prvních výsledků studie. Prevenci očních komplikací sám za sebe považuji za extrémně významnou, ale i když výsledky studie FIELD vyznívají velmi přesvědčivě, k definitivnímu potvrzení těchto pozitivních vlivů bude potřeba dalších studií.
Byli těmito novými závěry překvapeni i sami investigátoři této studie?
Myslím, že ano. Během AHA jsem měl příležitost pohovořit s hlavním investigátorem studie FIELD profesorem Tonym Keechem z Austrálie. I když šlo jen o krátký rozhovor, prof. Keech opakovaně zdůrazňoval, jak se úvodní rozčarování začalo měnit nejdříve ve velmi zajímavou práci na subanalýzách obrovského množství dat, a posléze vyústilo do celé řady optimistických závěrů. Kdybych si měl z prezentací, na kterých se o studii FIELD mluvilo, vytvořit svůj vlastní „take home message“, byl by to závěr, že fibráty sice vykazují menší kardioprotektivní význam než statiny, ale svoji roli zejména u nemocných s nižším HDL cholesterolem a vyššími triglyceridy rozhodně mají. Přesto bych se přimlouval, aby nebyly podávány v monoterapii, ale v kombinaci se statiny.
Kdo je tedy podle vás typický pacient indikovaný k léčbě fenofibrátem?
Diabetik s lehkým zvýšením celkového cholesterolu (ale s vysokým výskytem malých denzních LDL částic), s vyššími triglyceridy a nízkým HDL cholesterolem. To je poměrně velká skupina nemocných.
Fenofibrát není nový lék. Dlouhá léta se používal, aniž se vědělo, jakým mechanismem vlastně působí. V tom je dnes již jasněji?
To ano. Víme, že přes PPAR receptory zasahuje do syntézy apolipoproteinu A, a tím tedy do syntézy HDL cholesterolu, ovlivňuje lipoproteinovou lipázu a esterifikaci mastných kyselin.
Velkou pozornost na AHA vzbudila i CORONA, další obrovská studie, která se zabývala dyslipidémiemi a o které jsme již psali v minulém čísle MT. Ta také své primární ukazatele nesplnila…
Pokud jde o design, vidím zde určitou podobnost se studií FIELD. Mám pocit, že především výrobci léků by si přáli, aby jejich léky dokázaly zázraky. Proto někdy plánují studie tak, že kdyby vyšly, znamenaly by pro příslušný lék a firmu obrovský úspěch a obchodní boom. Smůlou je, že obvykle nelze překročit patofyziologické a farmakologické zákonitosti. Studie prostě vyjdou tak, jak vyjdou. A vidíme, že poslední dobou hrozně málo studií vychází pozitivně, letošní kongres AHA v tomto směru nebyl výjimkou. Pozitivní účinky léků se potom složitě hledají v subanalýzách, které už někteří nepovažují za tak průkazné.
Studie CORONA měla ověřit vliv léčby rosuvastatinem u nemocných se srdečním selháním stadia II s ejekční frakcí pod 33 % a stadia III a IV. I když terapie rosuvastatinem vedla k významnému snížení LDL cholesterolu i celkového cholesterolu, nedokázala statisticky významně ovlivnit primární cílový ukazatel. Na výsledky studie CORONA je možné se dívat ze dvou hledisek. Tím prvním jsou statiny a jejich nelipidové účinky a protizánětlivé působení u srdečního selhání. Tady je jistě studie CORONA zklamáním a dalším zpochybněním významu jistě nesporně existujících, pleiotropních účinků statinů. V léčbě srdečního selhání tedy tyto léky používat nebudeme. Na výsledky této studie se ale můžeme podívat i z druhé strany. Osobně se domnívám, že vyšla pozitivně - a to hlavně pokud jde o bezpečnost. Statiny jsou často neprávem démonizovány pro svoji potenciální myotoxicitu. Ze studie CORONA vidíme, že u analýz prakticky všech podskupin byla léčba rosuvastatinem lepší než placebo. To dokazuje, že u nemocných s těžším srdečním selháním nedocházelo k toxickému působení statinů na myokard. Jestliže hovoříme o statinech a srdečním selháním, můžeme očekávat, že statiny budou snižovat výskyt srdečního selhání ovlivněním ischemické choroby srdeční, srdeční selhání jako takové však neovlivní.
Zaujala vás na AHA nějaká studie, která vyšla jednoznačně?
Velmi pozitivní vývoj jsme viděli v oblasti antiagregační léčby. Studie TRITON-TIMI 38 prokázala superioritu nejnovějšího antiagregans prasugrelu oproti clopidogrelu, který dosud tvořil zlatý standard protidestičkové terapie. Je ovšem otázka, jak bude v budoucnu tato nová terapie dostupná z ekonomického hlediska, protože pro mnoho našich nemocných je obtížné zajistit i stávající léčbu clopidogrelem.
Zdroj: