Studie fáze III afatinibu nebo cisplatiny a pemetrexedu u pacientů s metastatickým adenokarcinomem plic s mutacemi EGFR

SOUHRN

Cíl

Studie LUX‑Lung 3 hodnotila účinnost chemoterapie ve srovnání s afatinibem, selektivním perorálně dostupným blokátorem rodiny ErbB, který vyvolává ireverzibilní blokádu signalizace z receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR/ErbB1), receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2/ErbB2) a ErbB4 a má široké spektrum předklinické aktivity proti mutacím EGFR. Studie fáze II afatinibu u adenokarcinomu plic s pozitivní mutací EGFR prokázala vysoké četnosti odpovědí a delší přežití bez progrese (PFS).

Pacienti a metody

V této studii fáze III byli vhodní pacienti s adenokarcinomem plic stadií IIIB/IV vyšetřeni z hlediska přítomnosti mutací EGFR. Pacienti s pozitivní mutací byli stratifikováni podle typu mutace (delece exonu 19, L858R, nebo jiná) a rasy (asijská nebo neasijská) a randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání 40 mg afatinibu denně, nebo až šesti cyklům chemoterapie kombinací cisplatina plus pemetrexed, v obou případech při standardním dávkování jednou za 21 dnů. Primárním výsledným ukazatelem bylo nezávisle hodnocené PFS. Jako sekundární výsledné ukazatele byly použity odpověď nádoru, celkové přežití, nežádoucí příhody a dosažené výsledky podle údajů pacientů (PRO).

Výsledky

Z celkem 1 269 pacientů, kteří podstoupili screening, bylo 345 randomizováno k léčbě. Medián PFS byl 11,1 měsíce pro afatinib a 6,9 měsíce pro chemoterapii (HR 0,58; 95% CI 0,43–0,78; p = 0,001). Medián PFS pacientů s mutacemi typu delece exonu 19 a L858R EGFR (n = 308) byl 13,6 měsíce pro afatinib a 6,9 měsíce pro chemoterapii (HR 0,47; 95% CI 0,34–0,65; p = 0,001). Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly průjem, vyrážka/akné a stomatitida pro afatinib a nausea, únava i snížení chuti k jídlu pro chemoterapii. PRO vyzněly ve prospěch afatinibu, po němž bylo dosaženo lepší kontroly kašle, dušnosti a bolesti.

Závěr

U pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic a mutacemi EGFR je afatinib spojen s delším PFS než standardní chemoterapie dubletem.

J Clin Oncol 31:3327‑3334. © 2013 by American Society of Clinical Oncology

Celý článek najdete v časopise JCO číslo 1/2014 na straně 17-24

LITERATURA

1. Sharma SV, Bell DW, Settleman J, et al: Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 7:169‑181, 2007

2. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al: Gefitinib or carboplatin‑paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361:947‑957, 2009

3. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non‑smallcell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): An open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11:121‑128, 2010

4. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al: Gefitinib or chemotherapy for non‑small‑cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362:2380‑2388, 2010

5. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al: Erlotinib versus chemotherapy as first‑line treatment for patients with advanced EGFR mutation‑positive non‑smallcell lung cancer (OPTIMAL, CTONG‑0802): A multicentre, open‑label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 12:735‑742, 2011

6. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al: Erlotinib versus standard chemotherapy as first‑line treatment for European patients with advanced EGFR mutation‑positive non‑small‑cell lung cancer (EURTAC): A multicentre, open‑label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13:239‑246, 2012

7. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al: Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non‑small‑cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 22:1589‑1597, 2004

8. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al: The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two phase III studies. Oncologist 14:253‑263, 2009

9. Al‑Saleh K, Quinton C, Ellis PM: Role of pemetrexed in advanced non‑small‑cell lung cancer: Meta‑analysis of randomized controlled trials, with histology subgroup analysis. Curr Oncol 19:e9‑e15, 2012

10. Li D, Ambrogio L, Shimamura T, et al: BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 27:4702‑4711, 2008 10a. Solca F, Dahl C, Zoephel A, et al: Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 343:342‑350, 2012

11. Yang JC, Shih JY, Su WC, et al: Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX‑Lung 2): A phase 2 trial. Lancet Oncol 13:539‑548, 2012

12. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al: Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649‑655, 1982

13. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al: New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 45:228‑247, 2009

14. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al: The European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ‑C30: A quality‑of‑life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 85:365‑376, 1993

15. Bergman B, Aaronson NK, Ahmedzai S, et al: The EORTC QLQ‑LC13: A modular supplement to the EORTC Core Quality of Life Questionnaire (QLQC30) for use in lung cancer clinical trials—EORTC Study Group on Quality of Life. Eur J Cancer 30A: 635‑642, 1994

16. Fayers P, Aaronson N, Bjordal K, et al: EORTC QLQ‑C30 Scoring Manual (ed 3). Brussels, Belgium, European Organisation for Research and Treatment of Cancer, 2001

17. Osoba D, Rodrigues G, Myles J, et al: Interpreting the significance of changes in health‑related quality‑of‑life scores. J Clin Oncol 16:139‑144, 1998 17a. Yang JC‑H, Hirsh V, Schuler M, et al: Symptom control and quality of life in LUX‑Lung 3: A phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31:3342‑3350, 2013

18. National Cancer Institute: Cancer Therapy Evaluation Program: Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0. http://ctep.cancer. gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ ctc.htm

19. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al: Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non‑small‑cell lung cancer: Results from a randomised, placebocontrolled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366:1527‑1537, 2005

20. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al: Erlotinib in previously treated non‑small‑cell lung cancer. N Engl J Med 353:123‑132, 2005

21. Pao W, Kris MG, Iafrate AJ, et al: Integration of molecular profiling into the lung cancer clinic. Clin Cancer Res 15:5317‑5322, 2009

22. Zhou Q, Zhang XC, Chen ZH, et al: Relative abundance of EGFR mutations predicts benefit from gefitinib treatment for advanced non–small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 29:3316‑3321, 2011

23. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al: EGFR mutation and resistance of non‑small‑cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 352:786‑792, 2005

24. Pao W, Miller VA, Politi KA, et al: Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med 2:e73, 2005

25. Sequist LV, Waltman BA, Dias‑Santagata D, et al: Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 3:75ra26, 2011

26. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al: Detection of mutations in EGFR in circulating lungcancer cells. N Engl J Med 359:366‑377, 2008

27. Rosell R, Molina MA, Costa C, et al: Pretreatment EGFR T790M mutation and BRCA1 mRNA expression in erlotinib‑treated advanced non‑smallcell lung cancer patients with EGFR mutations. Clin Cancer Res 17:1160‑1168, 2011

28. Gazdar AF: Activating and resistance mutations of EGFR in non‑small‑cell lung cancer: Role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncogene 28:S24‑S31, 2009 (suppl 1)

29. Su KY, Chen HY, Li KC, et al: Pretreatment epidermal growth factor receptor (EGFR) T790M mutation predicts shorter EGFR tyrosine kinase inhibitor response duration in patients with non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 30:433‑440, 2012

30. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al: Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non‑small‑cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX‑Lung 1): A phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 13:528‑538, 2012

31. Fallowfield LJ, Fleissig A: The value of progression‑free survival to patients with advancedstage cancer. Nat Rev Clin Oncol 9:41‑47, 2012

31a. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al: Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced‑stage non–small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 26:3543‑3551, 2008

32. Paz‑Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al: Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non‑squamous non‑small‑cell lung cancer (PARAMOUNT): A double‑blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 13:247‑255, 2012

33. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al: Paclitaxelcarboplatin alone or with bevacizumab for non‑smallcell lung cancer. N Engl J Med 355:2542‑2550, 2006

Zdroj: Journal of Clinical Oncology