Studie EMPA‑REG OUTCOME dalece překonala očekávání
Jestli se nějakému sdělení z programu výročního kongresu EASD ve Stockholmu dostalo pozornosti daleko přesahující hranice diabetologie, jsou to závěry studie EMPA‑REG OUTCOME. Přidání empagliflozinu do terapeutického schématu redukovalo kardiovaskulární úmrtí o 38 procent a celkovou mortalitu o 32 procent. Je to poprvé, co antidiabetikum dosáhlo takového výsledku. Podle atmosféry v sále šlo o data, na která diabetologové, a nejen oni, dlouho čekali – dá se tak soudit už podle spontánního potlesku, který prezentaci několikrát přerušil.
Ideální antidiabetická terapie by měla samozřejmě vést ke kontrole hyperglykémie (a to aniž by způsobovala hypoglykémii) a zároveň působit na snížení BMI u obezity a snížení krevního tlaku u hypertenze. To vše by v konečném důsledku mělo ústit ve snížení mortality. Výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME prezentované na kongresu EASD ukazují, že něco takového je možné – celková mortalita v ní při léčbě empagliflozinem poklesla o třetinu. A hned také přinesla nové otázky, co vlastně za tak masivní redukcí úmrtnosti stojí – pouze pozitivní ovlivnění metabolických parametrů to asi nebude.
Tato data současně publikoval časopis New England Journal of Medicine a příležitost podrobněji se s nimi seznámit přineslo i sympozium, které společně pořádaly společnosti Boehringer Ingelheim a Eli Lilly.
„Až dosud panoval názor, že léčba diabetu druhého typu přesvědčivě redukuje pouze mikrovaskulární komplikace, data pro snížení rizika kardiovaskulárních příhod a mortality již tak jasná nebyla. To se však zásadně mění s výstupem ze studie EMPA‑REG OUTCOME, v jejímž rámci se podávání empagliflozinu ukázalo jako superiorní vůči placebu jak z hlediska primárního kompozitního sledovaného parametru, tak z hlediska rizika úmrtí ze všech příčin,“ řekl ve Stockholmu hlavní investigátor studie prof. Dr. Bernard Zinman z Torontské univerzity v Kanadě.
Empagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT‑2, patří tedy do lékové skupiny gliflozinů. SGLT‑2 je receptor, který je v ledvinových tubulech zodpovědný za reabsorpci glukózy. Jeho terapeutické zablokování způsobuje řízenou glykosurii. Zvýšené ztráty glukózy (desítky gramů denně) vedou ke snížení koncentrace glykovaného hemoglobinu. Navíc takto navozený posun energetické bilance působí snížení tělesné hmotnosti v řádu několika kilogramů a zároveň snižuje krevní tlak, a to aniž by se zvyšovala tepová frekvence.
Velký soubor vysoce rizikových pacientů
Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie EMPA‑REG OUTCOME sledovala dlouhodobý efekt empagliflozinu ve srovnání s placebem u nemocných s diabetem druhého typu a vysokým kardiovaskulárním rizikem. Její design představil ve Stockholmu prof. John Lachin z Univerzity George Washingtona v Rockville v USA: „Do studie bylo zařazeno 7 020 diabetiků 2. typu, kteří pocházeli ze 42 zemí v podstatě všech kontinentů. Byli randomizovaně rozděleni do tří skupin. V první dostávali empagliflozin v dávce 10 mg denně, v druhé skupině byl podáván empagliflozin v dávce 25 mg a ve třetí, kontrolní větvi nemocní dostávali placebo. Všichni pacienti pak byli navíc léčeni standardní terapií včetně antidiabetické léčby, kterou nešlo po dobu prvních dvanácti týdnů měnit.“ Mezi vylučovací kritéria mimo jiné patřila velmi špatná funkce ledvin s glomerulární filtrací pod 30 ml/min.
Primárním cílovým parametrem bylo tříbodové 3P‑MACE skóre, které zahrnovalo non‑fatální infarkt myokardu, non‑ ‑fatální cévní mozkovou příhodu nebo smrt z kardiovaskulárních příčin. Sekundárně bylo hodnoceno také 4P‑MACE skóre, které zohledňovalo také hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris. Studie EMPA‑REG OUTCOME využívala hierarchické testování, kdy nejprve popisovala non‑inferioritu ve tří‑ a čtyřbodovém MACE skóre a následně i superioritu v těchto parametrech. Kromě toho byla u nemocných sledována také hospitalizace pro srdeční selhání a mortalita ze všech příčin, dále potom změny v parametrech, jako je glykovaný hemoglobin, tělesná hmotnost, obvod pasu, krevní tlak a srdeční frekvence nebo hodnoty HDL a LDL cholesterolu.
Charakteristikám souboru ze studie EMPA‑REG se věnoval prof. Dr. Christoph Wanner z Univerzitní kliniky ve Würzburgu v Německu: „Pro interpretaci této studie je nutné si uvědomit, že do ní vstoupili nemocní s diabetem 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Jejich průměrný věk byl 63 let, přes 70 procent tvořili muži. Hodnota glykovaného hemoglobinu byla v době zařazení do studie relativně slušná s ohledem na kardiovaskulární rizikovost, tedy kolem 8 % (DCCT). Více než polovina nemocných napříč skupinami měla diabetes diagnostikovaný již po dobu delší než deset let a téměř tři čtvrtiny užívaly metformin. Mezi častou medikaci patřily rovněž deriváty sulfonylurey, léčeno jimi bylo přes 40 procent pacientů, a inzulin, užívaný téměř polovinou v průměrné denní dávce kolem 65 jednotek. Nemocní byli často obézní, průměrná hodnota BMI překračovala 30 kg/m2. Infarkt myokardu v anamnéze při vstupu do studie potvrdila skoro polovina nemocných, ischemickou chorobu srdeční téměř tři čtvrtiny. Desetina nemocných trpěla v době zařazení srdečním selháním.“
Křivky se separovaly velmi časně
Zásadní výsledky, tedy efekt na kardiovaskulární příhody, prezentoval prof. Dr. Silvio Inzucchi z Univerzity Yale v New Havenu v USA: „Poměr rizik (Hazard Ratio – HR) pro primární sledovaný parametr 3P‑MACE skóre bylo 0,86. Signifikantně lepších výsledků dosáhl empagliflozin při rozšířeném hodnocení zahrnujícím hospitalizaci pro srdeční selhání.“
Ještě důležitější podle něj ale byla analýza pro v podstatě nejtvrdší parametr – mortalitu. Hazard ratio pro smrt z kardiovaskulárních příčin bylo totiž dokonce 0,62, celková mortalita měla potom HR = 0,68. Přidání empagliflozinu do terapeutického schématu tedy redukovalo kardiovaskulární úmrtí o 38 procent a celkovou mortalitu o 32 procent. Celkem tak zemřelo ve skupině, která dostávala empagliflozin, téměř o třetinu méně nemocných. „Tyto výsledky byly srovnatelné v obou dávkovacích skupinách, a to bez ohledu na předdefinované skupiny, zohledňující věk, BMI, pohlaví nebo glomerulární filtrace,“ uvedl prof. Inzucchi. Také hospitalizací pro srdeční selhání bylo v obou skupinách s empagliflozinem signifikantně méně, s HR = 0,65. Při léčbě jednoho tisíce vysoce rizikových nemocných s diabetem druhého typu ze studie EMPA‑REG po dobu tří let se zabránilo 25 úmrtím (82 vs. 57), z nichž většina byla z kardiovaskulárních příčin (59 vs. 37). Zároveň empagliflozin předešel čtrnácti hospitalizacím pro srdeční selhání (42 vs. 28). „Zajímavé je, že efekt empagliflozinu byl pozorován velmi časně, v podstatě pro všechny parametry se křivky od sebe oddálily už ve třetím měsíci. Takto rychlý efekt je ve studiích s kardiovaskulárními cílovými parametry velmi nezvyklý, obvykle je totiž změna pozorována nejdříve po půlročním sledování,“ uvedl prof. Inzucchi.
Empagliflozin se ve studii EMPA‑ ‑REG OUTCOME ukázal nejenom jako velmi účinný, ale také jako nebývale bezpečný lék. Podle prof. Dr. Davida Fitchetta ze St. Michael Hospital v Torontu v Kanadě ukazují data z této studie na velmi dobrý bezpečnostní profil tohoto léku: „Ve studii EMPA‑REG OUTCOME nebyl pozorován rozdíl v celkovém výskytu nežádoucích příhod. Pozorována byla pouze vyšší incidence genitálních infekcí, ve skupinách s účinnou látkou postihla asi jednoho z dvaceti pacientů. S placebem srovnatelný byl výskyt hypoglykémií, diabetické ketoacidózy, venózního tromboembolismu a dokonce i infekcí močového traktu, včetně těch komplikovaných. Přitom právě pyelonefritida je nejčastější příčinou sepse u diabetiků.“ Empagliflozin nevykázal nežádoucí jaterní, renální nebo kostní účinky. Genitální infekce byly, asi nikoli překvapivě, častější u žen, ale většinou se jednalo pouze o mírné až středně závažné potíže, které jen zřídkakdy vedly k přerušení terapie (u 0,8, respektive 0,6 procenta pacientů, ve srovnání s 0,1 procenta nemocných v placebové větvi). Nemocní, kteří dostávali empagliflozin, měli vyšší hematokrit, pravděpodobně z důvodu hemokoncentrace následkem osmotické diurézy. Koncentrace iontů se přitom neměnily.
Účinek nezávislý na míře kontroly glykémie
Úkol okomentovat výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME na plenární sekci kongresu připadl Hertzelu Gersteinovi z McMaster University Ontario v Kanadě. Ten mimo jiné řekl: „Data z této práce mají do budoucna potenciál změnit algoritmy léčby diabetu 2. typu. Jedná se totiž o velmi validní studii s kvalitním protokolem a uspokojivou adherencí. Zatím ještě není známo, jestli je kardiovaskulární protektivní účinek empagliflozinu společný i pro ostatní látky ze skupiny gliflozinů, nebo jestli se o class efekt nejedná a empagliflozin by tak mohl být oproti těmto látkám superiorní. Za tímto účelem bude třeba provést další klinické studie. Důležité je nicméně zdůraznit, že pozitivní účinek na kardiovaskulární systém byl v rámci studie EMPA‑REG OUTCOME nezávislý na dosažení glykemické kontroly. Efekt se totiž projevil velmi časně, což není konzistentní s vlivem metabolické intervence. Navíc snížení HbA1c nebylo ve skupině s empagliflozinem nijak dramatické. Analogicky pravděpodobně nezávisí účinnost empagliflozinu na snížení krevního tlaku nebo tělesné hmotnosti. Nabízí se nicméně hypotéza, že za pozitivním kardiovaskulárním účinkem empagliflozinu stojí, alespoň částečně, lékem vyvolaná osmotická diuréza,“ sdělil a pokračoval: „Zajímavý je vliv empagliflozinu na srdeční selhání. Efekt pozorovaný ve studii EMPA‑REG OUTCOME byl, vzhledem k závažnosti onemocnění a složitosti léčby, poměrně robustní. To je o to důležitější, že některé jiné látky v managementu diabetu druhého typu riziko hospitalizací pro tuto diagnózu pravděpodobně naopak zvyšují. V nejbližší době nás tak čeká velmi zajímavé období, během kterého by se mohl změnit pohled na kombinační terapii diabetu druhého typu a novější skupiny léčiv, včetně inhibitorů SGLT‑2, by mohly postupně vytlačit látky starší, toxičtější a bez prokázaného vlivu na makrovaskulární systém a mortalitu,“ dodal.
V nedávno zveřejněných aktualizovaných společných evropských a amerických algoritmech pro léčbu diabetu 2. typu už glifloziny mají své místo, a to hned poté, co nestačí monoterapie metforminem – nyní tedy je v tomto kroku možnost volit ze šesti skupin léků. Mohou se kombinovat se všemi dostupnými antidiabetiky, včetně inzulinu. Optimální není jen kombinace s inzulinovými senzitizéry.
Komentář výsledků studie EMPA‑REG
Prof. MUDr. Richard Češka, CSc.,
předseda České internistické společnosti ČLS JEP
Závěry studie EMPA‑REG OUTCOME jsou přesvědčivé a překvapivé, a to zvláště v kontextu podobných studií s jinými moderními antidiabetiky. Ty se snažily pro‑ kázat prostou kardiovaskulární bezpečnost, což mi někdy připadá trochu málo. Ve studii EMPA‑REG OUTCOME najednou máme před sebou lék, který dokáže o desítky procent snížit nejen kardiovaskulární, ale i celkovou mortalitu. Nabízí se otázka, zda jde o class efekt, tedy zda podobně působí všechny glifloziny. Já osobně si myslím, že to class efekt být může, ale zatím máme tato pozitivní data k dispozici pouze u empagliflozinu. Další podobné studie s jinými glifloziny probíhají a jejich výsledky budou známy pravděpodobně nejdříve v roce 2017. Jde o studii CANVAS s canagliflozinem, do které je zařazeno 4 000 pacientů, a studii DECLARE‑TIMI 58 s dapagliflozinem, která zahrnuje 17 000 pacientů.
Když se podrobněji podíváme na výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME, výskyt nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody je při léčbě empa‑ gliflozinem v zásadě srovnatelný s kontrolní placebovou skupinou. Zásadní zlep‑ šení však bylo prokázáno u smrti následkem infarktu nebo cévní mozkové příhody. K výraznému snížení rizika došlo také u hospitalizace kvůli srdečnímu selhání. To může být dáno např. diuretickým účinkem empagliflozinu, který má komplexní dopad na zlepšování parametrů metabolického syndromu včetně snížení krevního tlaku. Nicméně mechanismy, kterými empagliflozin dokázal takto zásadně ovlivnit kardiovaskulární příhody, nejsou zatím známé. Měli bychom si také uvědomit, jak byli v této studii léčeni nemocní v placebové větvi. Stejně jako v jiných diabetolo‑ gických studiích, i v kontrolním rameni s placebem dostávali pacienti standardní hypoglykemizující léčbu, která mohla být v průběhu studie upravována tak, aby byli pacienti co nejlépe kompenzováni s ohledem na lokální léčebná doporučení. Je tedy nasnadě, že u pacientů v placebové větvi mohlo docházet k nárůstu příhod v důsledku přílišné snahy o kompenzaci diabetu – což připadá v úvahu zvláště u inzulinu a derivátů sulfonylurey. Výsledky však jasně ukazují, že výskyt hypo‑ glykémií (i těch závažných) byl srovnatelný u placebové a empagliflozinové větve.
MĚLI BYSTE VĚDĚT
Jak funguje řízená glykosurie
Za normálních okolností je glukóza filtrována v ledvinách v proximálním tubulu z primární moči zpět do oběhu a definitivní moč žádnou glukózu neobsahuje – takto je reabsorbováno zhruba 180 g glukózy denně. Tento mechanismus je založen na transportu molekuly glukózy proti koncentračnímu gradientu prostřednictvím přenašečové molekuly. Z devadesáti procent jsou za reabsorpci glukózy z primární moče zodpovědné sodíkoglukózové transportéry typu 2 – SGLT‑2 ‚ jež se nachá‑ zejí v proximálním tubulu. Pokud jsou tyto transportéry terapeuticky zablokovány, dochází k inhibici zpětné resorpce glukózy v ledvinách, což způsobuje řízenou gly‑ kosurii. Inhibice SGLT‑2 prostřednictvím gliflozinů způsobuje ztrátu asi 70 g glukózy denně, tedy ekvivalentu energetické hodnoty téměř 300 kcal. To pak vede nejen ke snížení glykovaného hemoglobinu, ale i úbytku tělesné hmotnosti a poklesu krev‑ ního tlaku. Mohlo by se namítat, že využití tohoto mechanismu jde proti fyziolo‑ gickému nastavení organismu. U diabetiků je ale exprese SGLT‑2 vystupňována, glifloziny blokují tedy něco, co je oproti fyziologickému stavu zvýšeno. Jako určitý model zde může fungovat vzácné genetické onemocnění – familiární renální glykos‑ urie, způsobené mutací genu SLC5A2, kódujícího transportér SGLT‑2. Jeho jediným symptomem je perzistující glykosurie, ale jinak se neobjevují žádné jiné komplikace. Familiární renální glykosurii někteří autoři ani nepovažují za nemoc, ale za variantu fenotypu, a to z toho důvodu, že tento stav ve většině případů nemá jiné symp‑ tomy než právě a jen glykosurii.
Zdroj: