Studie CANTOS a zánětlivá teorie aterosklerózy

SOUHRN

Zvýšené koncentrace zánětlivých markerů (C‑reaktivního proteinu stanoveného vysoce senzitivní metodou [hs‑CRP] a interleukinu- 6) jsou spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod nezávisle na koncentraci cholesterolu. Studie JUPITER prokázala výrazný přínos z léčby statiny u osob se zvýšenými hodnotami hs‑CRP a nízkými hodnotami LDL cholesterolu. Studie CANTOS byla navržena s cílem přímo ověřit hypotézu o podílu zánětu na vzniku aterotrombózy. Canakinumab (humánní monoklonální protilátka proti interleukinu-1ß) byla podávána s.c. v tříměsíčních intervalech v dávkách 50, 150 a 300 mg stabilním pacientům po předchozím infarktu myokardu s hodnotami hs‑CRP > 2 mg/l. Canakinumab v dávkách 150 a 300 mg snížil primární sledované parametry o 15 % (p = 0,007) bez ovlivnění hodnot LDL cholesterolu. Největší užitek z léčby měli pacienti, u nichž po podání jedné dávky canakinumabu poklesl hs‑CRP po třech měsících na hodnoty < 2 mg/l. Výsledky studie ukazují, že inhibice zánětu i bez ovlivnění lipidů může snížit incidenci sledovaných aterotrombotických příhod a potenciálně změnit prognózu některých fatálních tumorů. (Kap Kardiol 2018; 10:32–35)

KLÍČOVÁ SLOVA

zánětlivá teorie aterosklerózy, hs‑CRP, canakinumab, závažné kardiovaskulární příhody, CANTOS, JUPITER

Výsledky experimentálních a klinických studií podporují zásadní úlohu zánětu v procesu aterotrombózy. Bylo prokázáno, že markery zánětu, jako jsou hs‑CRP (C‑reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou) a interleukin-6 (IL‑6), jsou spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních (KV) příhod nezávisle na koncentraci cholesterolu. Statiny snižují významně hodnoty lipidů, zejména LDL cholesterolu, a ovlivňují i zánětlivé markery. Primárně preventivní studie JUPITER prokázala výrazný přínos z léčby statiny u osob se zvýšenými hodnotami hs‑CRP a nízkými hodnotami LDL cholesterolu.¹ Před uveřejněním výsledků studie CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study) nebylo známo, zda ovlivnění zánětu bez ovlivnění lipidových parametrů snižuje incidenci KV příhod.

Interleukin-1ß je cytokin, který hraje zásadní úlohu v zánětlivé odpovědi řízené IL‑6. Canakinumab je humánní monoklonální protilátka proti interleukinu-1β (IL‑1ß) s vysokou afinitou, která se v současné době používá v léčbě zánětlivých chorob zprostředkovaných IL‑1ß (Cryopyrin‑Associated Period Syndrome [CAPS] a Muckle‑Wells Syndrome). Canakinumab byl vyvinut, aby vázal humánní IL‑1ß a funkčně neutralizoval bioaktivitu tohoto prozánětlivého cytokinu. Poločas účinku canakinumabu je čtyři až osm týdnů, snížení hs‑CRP a IL‑6 přetrvává po dobu až tří měsíců.

Uspořádání studie

CANTOS je randomizovaná, dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie u pacientů po předchozím infarktu myokardu (IM) ve stabilizovaném stavu, hodnotící, zda canakinumab může zabránit recidivě příhod u pacientů s přetrvávající prozánětlivou odpovědí definovanou jako hs‑CRP > 2 mg/l.²

Původní plán studie zahrnoval náhodné rozdělení do skupin placebo, canakinumab 150 mg a canakinumab 300 mg v poměru 1 : 1 : 1. Zkoušená látka i placebo byly podávány subkutánně každé tři měsíce s výjimkou podskupiny canakinumabu 300 mg, ve které byly první dvě dávky podány ve dvoutýdenních intervalech.

Po zařazení 741 pacientů byla na žádost regulačních úřadů přidána podskupina pacientů, kterým byla aplikována dávka 50 mg.

Primárním sledovaným parametrem účinnosti byly nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda (CMP) nebo úmrtí z KV příčin.

Studie měla dva sekundární sledované parametry účinnosti. První z nich zahrnoval primární sledované parametry plus hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris vyžadující urgentní revaskularizaci; druhým sekundárním sledovaným parametrem byla incidence nově vzniklého diabetu 2. typu u pacientů s prediabetem při randomizaci. Všechny příhody byly hodnoceny nezávislou komisí, jejíž členové neznali zařazení jednotlivých pacientů do příslušných skupin (randomizaci).

Výsledky

Do studie bylo celkem zařazeno 10 105 pacientů, z nichž 10 061 bylo náhodným způsobem rozděleno do tří skupin s aktivní medikací (50 mg, 150 mg a 300 mg) a jedné placebové skupiny.

Základní charakteristiky skupin jsou uvedeny v tab. 1, s výjimkou HDL cholesterolu (nižší hodnota ve skupině canakinumabu 150 mg ve srovnání s placebem) nebyly nalezeny žádné rozdíly. Průměrný věk randomizovaných pacientů byl 61 let, 25,7 % byly ženy a 40 % nemocných mělo diabetes. Většina pacientů měla za sebou revaskularizační výkon (66,7 % perkutánní koronární intervenci, 14 % aortokoronární bypass). Je důležité zdůraznit, že 91 % pacientů užívalo statiny a téměř 80 % pacientů bylo léčeno inhibitory systému renin–angiotensin (RAS). Antiagregační léčbu užívalo 95 % nemocných. Medián C‑reaktivního proteinu při vstupu do studie byl 4,2 mg/l a medián LDL cholesterolu 82,4 mg/dl (2,13 mmol/l).

Ovlivnění známek zánětu a lipidů

Po 48 měsících byla hodnota C‑reaktivního proteinu u pacientů léčených canakinumabem ve srovnání s placebem významně snížena (obr. 1). Naproti tomu hodnoty lipidů nebyly canakinumabem významně ovlivněny.

Sledování a ovlivnění klinických sledovaných parametrů

Počty pacientů, kteří přerušili léčbu, byly na konci sledovaného období v placebové i aktivně léčených skupinách přibližně stejné (18,1 % vs. 18,7 %).

Primární sledované parametry byly významně ovlivněny podáváním canakinumabu v dávce 150 mg a 300 mg (obr. 2 a 3).

Nežádoucí příhody

Neutropenie byla výrazně častější u pacientů zařazených do skupin léčených canakinumabem; významně více úmrtí bylo připisováno infekci nebo sepsi u nemocných, kterým byla aplikována hodnocená účinná látka.

Rovněž bylo zjištěno, že úmrtnost na nádorová onemocnění byla významně nižší ve skupině léčené 300 mg canakinumabu ve srovnání s placebem. Incidence bronchogenního karcinomu byla významně snížena u pacientů užívajících jak 150, tak 300 mg účinné látky.³ Celková úmrtnost nebyla ovlivněna.

Sekundární analýzy

Následná analýza prokázala, že pokles hs‑CRP vyvolaný podáním jediné dávky canakinumabu může identifikovat jedince, kteří s nejvyšší pravděpodobností mohou mít největší užitek z léčby. Pacienti, u nichž tři měsíce po podání první dávky byla dosažena hodnota hs‑CRP < 2,0 mg/l, měli o 31 % nižší mortalitu z KV příčin a celkovou mortalitu ve srovnání s těmi, jejichž hs‑CRP byla ≥ 2,0 mg/l.⁴

Tento nález má potenciálně praktické využití, protože je třeba vzít v úvahu cenu canakinumabu, která je zatím poměrně vysoká.

Závěr

Ve studii CANTOS byli pacienti s anamnézou infarktu myokardu a hs‑CRP > 2 mg/l náhodným způsobem zařazeni do skupin s canakinumabem (v dávkách 50, 150 a 300 mg) nebo do placebové skupiny. Canakinumab, ve srovnání s placebem, snížil hs‑CRP a neovlivnil hodnoty LDL cholesterolu. Testovaná látka v dávce 150 mg významně snížila incidenci opakovaných kardiovaskulárních příhod.

Studie CANTOS představuje zcela nový přístup k pacientům s ischemickou chorobou srdeční a přetrvávající prozánětlivou odpovědí. Navzdory entuziasmu z nového mechanismu účinku je třeba lépe poznat rizika a přínos této nové léčby, zejména v kontextu skutečnosti, že nebyla ovlivněna mortalita z kardiovaskulárních příčin. Rovněž je třeba mít více informací o fatálních infekcích ve studii CANTOS. Je možné, že bude nalezena látka, která ovlivní zánět a autoimunitní procesy, a nebude zvyšovat riziko úmrtí na infekce.

Studie CANTOS nepochybně posunula vpřed zánětlivou hypotézu ischemické choroby srdeční. Nicméně výsledky studie zatím neopravňují ke klinickému použití canakinumabu u pacientů po předchozím infarktu myokardu.

LITERATURA

1. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al.; JUPITER Trial Study Group. Reduction in C‑reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373:1175–1182.

2. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al.; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017;377:1119–1131.

3. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, et al.; CANTOS Trial Group. Effect of interleukin‑1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2017;390:1833–1842.

4. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, et al.; CANTOS Trial Group. Relationship of C‑reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet 2018;391:319–328.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN, Praha, e‑mail: renata.cifkova@ftn.cz

Zdroj: MT