Studie ADVANCE: Vztah intenzivní kompenzace (intervence hyperglykémie) a kardiovaskulárních komplikací u pacientů s&nb

Diabetes mellitus 2. typu je chronická, progresivní nemoc, jejíž konstantní konsekvencí jsou kardiovaskulární komplikace. Jsou k dispozici pevnédůkazy o vztahu glykémie (kompenzace diabetu) a riziku komplikací. Intervenční studie, které hodnotí efekt zlepšené kompenzace na snížení rizika zejména makrovaskulárních komplikací, přinesly inkonzistentní výsledky. Studie ADVANCE byla provedena se zámyslem zhodnotit klinický efekt intenzivní intervence diabetes mellitus, a to intervence krevního tlaku a glykémie. Počtem zavzatých pacientů je největší klinickou intervenční diabetologickou studií v historii.
V druhé polovině roku 2007 byly zveřejněny výsledky části, hodnotící vliv intervence krevního tlaku fixní kombinací perindoprilu a indapamidu. Bylo prokázáno, že tato intenzivní léčba snižuje kardiovaskulární mortalitu o 18% (snížení celkové mortality činilo 14%), snižuje relativní riziko koronárních příhod o 14% a snižuje relativní riziko komplikací mikrovaskulárních (intervence snížila relativní riziko renálních komplikací diabetu o 21%).
V druhé části  studie ADVANCE bylo cílem intenzivní intervence hyperglykémie založené na gliklazidu MR (tablety s řízeným uvolňováním) dosáhnout těsnou kompenzaci (glykovaný hemoglobin nižší nebo rovný 6,5% /DCCT/). Na kongresu ADA 2008 byly výsledky této části studie ADVANCE prezentovány v jedné z hlavních přednášek. Souběžně byly výsledky publikovány v časopisecké podobě (N Engl J Med 2008; 358:2560-72). Studie ADVANCE prokázala, že snaha o těsnou kompenzaci je při zvolení správné léčebné strategie nejen bezpečná, ale také přínosná, neboť snižuje zejména riziko závažných mikrovaskulárních komplikací.

Studie ADVANCE byla koncipována jako randomizovaná, prospektivní, multicentická a placebem kontrolovaná. Ve studii participovalo celkem 215 center ve 20 státech Evropy, Asie, Austrálie a Severní Ameriky. Studie byla iniciovány vědci, její plán, provedení, analýza dat a jejich interpretace byla provedena nezávisle na sponzorech.
Do studie vstoupili pacienti s diabetem 2. typu starší 55 let. Pro zařazení museli mít nejméně jeden rizikový faktor pro rozvoj vaskulárních komplikací, nebo musela u nich být přítomna nejméně jedna mikrovaskulární či makrovaskulární komplikace diabetes mellitus. Mezi vstupní kritéria nebyla zařazena kompenzace resp. hodnota glykovaného hemoglobinu.
Pacienti zařazení do studie byly randomizování do dvou větví. V první, intenzivně intervenované, byla léčebná strategie zaměřena na dosažení hodnoty glykovaného hemoglobinu nižší nebo rovné 6,5% (DCCT). V této větvi byl součástí léčby vždy gliklazid v tabletách s řízeným uvolňováním v dávce 30 – 120 mg denně (DIAPREL MR), dle potřeby mohla být přidávána jakákoli další léčba perorálními antidiabetiky či inzulín. Ve větvi léčené standardním způsobem bylo cílem dosažení hodnoty glykovaného hemoglobinu definované standardy v příslušné zemi, gliklazid s řízeným uvolňováním účinné látky nebyl povolen. Vyjma výše uvedeného gliklazidu MR byla léčba diabetu ponechána na úvaze ošetřujícímu lékaři.
Konečnými cíly studie byly kardiovaskulární komplikace. Primární endpoint  byl složení ukazatel mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. Makrovaskulární komplikace byly definovány jako úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální cévní mozková příhoda a nefatální infarkt myokardu. Mikrovaskulární komplikace byly definovány jako nově zjištěná či zhoršená nefropatie (mikroalbuminurie, proteinurie, zdvojnásobení sérového kreatitinu, potřeba hemodialýzy), nebo retinopatie (vývoj proliferativní retinopatie, makulárního edému, slepoty, nebo potřeba fotokoagulace laserem). Dále byly stanoveny sekundární cíle, které se kryly většinou s jednotlivými vaskulárními příhodami. Zařazena mezi ně byla také demence, skóre posuzující mentální úroveň, hospitalizace a hypoglykémie.
Ve studii bylo randomizováno 11 140 pacientů, 5571 v větvi s intenzivním terapeutickým režimem a 5569 ve větvi se standardní léčbou. Základní charakteristiky obou souborů se nelišili. Průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu byla na začátku 7,5% a glykémie nalačno 8,5 mmol/l. Medián sledování byl 5,0 roků, na jeho konci byl průměrný glykovaný hemoglobin v intenzivně intervenované větvi 6,5%, ve větvi se standardní léčbou 7,3%. Na konci studie byl také mírně nižší průměrný systolický krevní tlak ve skupině intenzivně léčěné (rozdíl o 1,6 mmHg). V intenzivně léčené větvi bylo na konci studie léčeno gliklazidem MR 70,4% pacientů s dávkou 120 mg denně. Inzulínem bylo léčeno na konci studie 40,5% pacientů v intenzivně intervenované větvi a 24,1% pacientů léčených standardně. Velmi dobré kompenzace (glykovaný hemoglobin pod 7%) dosáhlo v intenzivně léčené větvi přes 80% pacientů. Mezi oběma větvemi nebyl rozdíl v léčbě statiny, antihypertenzivy a antiagregačními léky.
Během studie se vyskytla makrovaskulární či mikrovaskulární komplikace u 18,1% pacientů v intenzivně léčené větvi a u 20,0% ve větvi standardně léčené. Rozdíl incidence byl statisticky vysoce významný (p = 0,01) a znamená, že intenzivní léčba uchránila jednoho z 52 léčených pacientů od vzniku komplikace, snížila relativní riziko vzniku příhody o 10%.. Tento rozdíl byl způsobem nižší incidencí mikrovaskulárních komplikací, a to nefropatie (snížení relativního rizika o 21%). Intenzivní léčby snížila významně riziko vzniku incipientní nefropatie (nově vzniklé mikroalbuminurie o 9%, proteinurie o 30%) rozdíl v incidenci makrovaskulárních komplikací nebyl mezi oběma větvemi statisticky významný. Během sledování zemřelo v intenzivně léčené větvi 8,9% pacientů a ve standardně léčené větvi 9,6% pacientů, rozdíl nebyl statisticky významný, nicméně s pozitivním trendem ve prospěch intenzivní léčby. Intenzivní léčba přinesla podle očekávání mírné zvýšení rizika hpoglykémie (roční incidence závažných hypoglykemických příhod  0,7/100 osob proti 0,4/100 osob), což je třetinový výskyt hypoglykémií ve studii UKPDS.
Efekt intenzivní léčby založené na gliklazidu byl stejný v definovaných podskupinách podle pohlaví, věku, krevního tlaku, kompenzace

Celkově lze výsledky studie ADVANCE hodnotit velmi pozitivně, a to zejména v kontextu výsledků jiných velkých studií, které byly zveřejněny v nedávné době, jak je rozvedeno níže. Intenzivní terapie byla založena na gliklazidu MR, přičemž zlepšování kompenzace bylo pozvolné, což je zajisté jedním z důvodů prokázané bezpečnosti. Léčba byla vedena podle glykémie nalačno k cílovému glykovanému hemoglobinu.  Design studie byl velmi blízký klinické praxi, terapeutické modality byly vybírány v souladu s lokálními standardy platícími v jednotlivých státech. Tato skutečnost činí výsledky studie ADVANCE významnými pro klinickou praxi, neboť lze oprávněně předpokládat, že při převodu výstupů studie do doporučení pro léčbu diabetu a jejich praktické aplikaci bude dosaženo stejně pozitivních výsledků.
Snad stejně důležitým zjištěním, jako je pozitivní vliv intenzivní léčby diabetu na snížení rizika komplikací, má průkaz bezpečnosti této léčby. V kontextu panicky komentovaných výsledků studie ACCORD je jasné, že léčba diabetes mellitus musí být vedena racionálně, založena na terapii minimalizující riziko závažné hypoglykémie. Populace v obou studiích se lišily pouze mírně, procentuální zastoupení pacientů se známou ischemickou chorobou srdeční bylo prakticky stejné, pacienti ve studii ACCORD měli vyšší vstupní glykovaný hemoglobin, byly obéznější a měli nižší hodnoty krevního tlaku. Dosažená kompenzace v intenzivně léčené větvi hodnocená glykovaným hemoglobinem, byla prakticky shodná. Všechny nepřímé důkazy ze studie ACCORD a studie VADT svědčí pro to, že tolik diskutované zvýšení úmrtí u pacientů léčených intenzivně, bylo ve spojitosti se zvýšeným rizikem hypoglykémie. Závěr je tedy jednoznačný: není důvodu proč měnit cíle léčby diabetu, je ale důvod, proč ze stávající léčby vybírat tu, která zatíží pacienty nejnižším rizikem hypoglykemických příhod.
Strategie terapie diabetes mellitus musí zohlednit základní rysy choroby, kterou doposud nedovedeme vyléčit. Primárním smyslem léčby je zabránit vzniku případně progresi komplikací, a to jak mikrovaskulárních tak i makrovaskulárních. Podle výsledků prospektivních studií (DCCT/EDIC, Kumamoto, STENO II) ze zřejmé, že prospěch s normalizace glykémie, resp. přínos těsné kompenzace diabetu se objeví až s odstupem více let. tato skutečnost implikuje dva zásadní klinické výstupy: snaha o skutečně těsnou kompenzaci diabetu má smysl tam, kde očekávaná délka života pacienta odpovídá době, která je potřebná, aby se projevil přínos intenzivní léčby (toto však platí také pro intervenci hyperlipidémie, krevního tlaku). Naopak, pokud jde o pacienta obecně s vysokým rizikem jakýchkoliv komplikací, které omezují délku života, je namístě stanovení individuálních cílů léčby. Snížení rizika prakticky všech renálních vaskulárních diabetických komplikací intenzivní léčbou ve studii ADVANCE  znamená, že došlo také ke snížení kardiovaskulárního rizika v dlouhodobém horizontu, neboť korelace mezi renálním postižením u pacientů s diabetem a rizikem závažných kardiovaskulárních příhod je známá a prokázaná.
Trvalým předmětem diskuze je vliv intenzivní léčby hyperglykémie na mortalitu pacientů. Je třeba připomenout, že významný podíl na celkovém snížení mortality pacientů s diabetem mají terapie zejména hypertenze a dyslipidémie/hyperlipidémie. Nicméně, epidemiologické důkazy svědčí pro to, že také snížení glykémie na hodnoty blížící se zdravým osobám, má vliv na mortalitu. Pokud metaanalyticky propojíme populace studie UKPDS a ADVANCE, zjistíme, že vliv intenzivní léčby na mortalitu je statisticky hraniční (HR 0,93, interval spolehlivosti 0,85; 1,02).

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 20/2008, strana MTM8

Zdroj: