Studie ACCORD a fibráty u diabetiků 2. typu

V antihypertenzní větvi studie byla testována hypotéza, zda razantní snižování krevního tlaku u vysoce rizikových nemocných až k přísné cílové hodnotě pod 120/80 mm Hg vede k dalšímu příznivému ovlivnění kardiovaskulárního rizika či nikoli. Studie ACCORD existenci tzv. J-křivky sledující vztah výše kardiovaskulárního rizika a krevního tlaku potvrdila.

Pacienti dosahující nejnižších krevních tlaků měli vyšší riziko kardiálních komplikací než nemocní s mírnější kontrolou hypertenze (s krevními tlaky v rozmezí 130/80 až 140/90 mm Hg. Vztah "čím nižší krevní tlak, tím lepší prognóza" byl zachován pouze ve vztahu k výskytu cévních mozkových příhod, jejichž riziko bylo nejnižší právě u pacientů s nejtěsnější kompenzací tlaku krve.
Zmínka o výsledcích dalších ramen studie ACCORD v úvodu k zamyšlení nad významem výsledků lipidové části studie je nezbytná.

Uvede nás do kontextu velmi komplikovaného uspořádání celého sledování, což je důležité pro pochopení některých souvislostí; jinými slovy, design studie vysvětluje, proč nebyli do jednotlivých léčebných větví zařazeni vhodnější pacienti. Celá studie se řídila náběrem pacientů pro dodržení podmínek glykemické větve, která byla společná pro celou zkoumanou populaci více než 10 000 pacientů.

Kdo byli pacienti sledovaní v hypolipidemické větvi studie ACCORD aneb pro koho platí získané výsledky? Všichni účastníci studie měli diabetes mellitus 2. typu, průměrná délka trvání byla devět let. Dvě třetiny pacientů ve studii byli muži, průměrný věk populace byl 62 let. V "lipidové" větvi studie ACCORD byli všichni pacienti léčeni simvastatinem (20 až 40 mg). Účastníci studie byli následně randomizováni k přidání placeba nebo fenofibrátu (160 mg). Základní charakteristiky probandů zařazených do lipidové větve studie ACCORD jsou uvedeny v tabulce 1.

Primárním sledovaným cílem ve studii ACCORD byla kardiovaskulární mortalita spolu s výskytem nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody. Sekundární předem specifikované analýzy zahrnovaly kromě jednotlivých komponentů primárního cíle ostatní makrovaskulární komplikace (celková mortalita, koronární mortalita, srdeční selhání a další), ale také mikrovaskulární komplikace (retinopatie, nefropatie, neuropatie).

Výsledky kombinační léčby statin a fibrát ve studii ACCORD

Po pěti letech trvání studie bylo podávání kombinační léčby simvastatin a fenofibrát při srovnání s placebem spojeno s významným snížením koncentrací triglyceridů o 24,1 % (ve fenofibrátové skupině byl medián koncentrace triglyceridů o 0,26 mmo/l nižší ve srovnání s monoterapií simvastatinem) a celkového cholesterolu za současného statisticky signifikantního vzestupu HDL-C o 7,3 % (o 0,018 mmol/l).

Koncentrace LDL-C se ve větvi simvastatinu s fenofibrátem nelišily od hodnot u nemocných na simvastatinu a placebu. Hodnocení celé populace zařazených pacientů ukázalo, že přidání fenofibrátu k léčbě simvastatinem vedlo k nevýznamnému snížení výskytu primárního sledovaného cíle o 8 % i jeho jednotlivých komponent. Rozdíly nebyly také ve výskytu jednotlivých složek primárního cíle.

Současně s analýzou celkové populace byla provedena předem specifikovaná hodnocení subpopulací. Výsledky předem definované analýzy podskupiny nemocných s významnou hypertriglyceridémií a nízkou koncentrací HDL-C při zařazení do studie přinesly očekávatelné výsledky. Do této analýzy bylo zařazeno 941 účastníků studie, kteří měli při vstupním vyšetření koncentrace TG v horním tercilu a HDL-C v dolním tercilu ze všech sledovaných, tedy nemocní s triglyceridémií .2,3 mmol/l a koncentrací HDL-C .0,9 mmol/l.

Primární sledovaný cíl se v podskupině s takto charakterizovanou aterogenní dyslipidémií vyskytl u 12,4 % léčených fenofibrátem a u 17,3 % pacientů na placebu, což znamená snížení relativního rizika o 31 procent. Srovnání nemocných v placebových větvích ve skupině s aterogenní dyslipidémií a bez ní ukazuje další důležitý fakt - relativní riziko osob s hypertriglyceridémií a nízkou koncentrací HDL cholesterolu je o 70 % vyšší než u nemocných bez tohoto lipoproteinového fenotypu. Jinými slovy, opět jsme se dozvěděli, že "diabetická" dyslipidémie s výraznějším vzestupem triglyceridů signalizuje extrémní zvýšení rizika aterotrombotických komplikací.

Důležitá jsou také bezpečnostní data. Léčba byla dobře tolerována a nebyl zaznamenán žádný nepříznivý vliv na renální funkce (stejně jako v minulých studiích s fenofibrátem byl dokumentován vzestup koncentrace sérového kreatininu bez zvýšení výskytu renálního selhání nebo poklesu glomerulární filtrace). Riziko vzniku svalového postižení bylo stejné při užívání kombinační hypolipidemické léčby jako při monoterapii statinem (v obou větvích studie se vyskytly čtyři případy myotoxicity). Kombinace hypolipidemik nebyla spojena s nárůstem počtu jaterních poškození, jež se v obou v srovnávaných skupinách vyskytlo u méně než 2 % účastníků.

Současně s hlavními analýzami byla provedena předem specifikovaná hodnocení subpopulací, jež ukázala významnou interakci mezi podávanou léčbou a pohlavím. Zatímco u mužů byl při léčbě simvastatin + fenofibrát výskyt primárního sledovaného cíle o 2,1 % nižší ve srovnání s monoterapií simvastatinem, u žen byl zaznamenán trend nárůstu příhod o 2,5 procenta. Heterogenita působení fenofibrátu podle pohlaví nebyla v žádné z předchozích studií zaznamenána a vysvětlení tohoto pozorování není jasné a nebylo pozorováno v žádné jiné studii s fenofibrátem (naopak ve studii FIELD ženy profitovaly z léčby fenofibrátem mírně více).

Co nám lipidová část studie ACCORD řekla nového?

Studie ACCORD doplnila naše znalosti o vhodnosti použití fenofibrátu u diabetiků. Zcela v "akordu" s výsledky předcházející fenofibrátové studie FIELD ověřila studie ACCORD, že hlavní přínos z léčby fenofibrátem mají nemocní se smíšenou dyslipidémií, zejména s elevací triglyceridémie. Velmi významné a první jsou údaje o bezpečnosti kombinační léčby, která je srovnatelná s (velmi bezpečnou) monoterapií statinem, a to při hodnocení renálních, svalových i jaterních nežádoucích účinků. Opět byl potvrzen přínos fenofibrátu z hlediska ovlivnění mikrovaskulárních komplikací diabetu, poprvé popsaný v analýzách studie FIELD.

Praktické shrnutí na závěr neboli kombinace statin-fibrát po ACCORD

Těžištěm indikace fibrátů zůstává nadále léčba smíšené dyslipidémie, a to zejména v kombinaci se statiny. První volbou zůstávájí fibráty v monoterapii u nemocných s dominantní hypretriglyceridémií s minimálně zvýšenou koncentrací LDL cholesterolu (a ApoB). Kombinační léčbu bychom měli zvažovat zejména u osob s hypertriglyceridémií a nízkou koncentrací HDL-C i při terapii statinem, jež budou reagovat na indikaci fibrátu nejvýraznější změnou těchto ukazatelů a hlavně největším poklesem rizika vaskulárních komplikací. Naopak kombinace statinu s fibrátem nesnižuje riziko komplikací, je-li indikována pacientům s nízkými triglyceridy a příznivou koncentrací HDL-C.

Významným faktorem při rozhodování o indikaci fibrátu bude i přítomnost nebo vysoké riziko vzniku mikroangiopatických komplikací diabetes mellitus 2. typu, jejichž četnost je terapií fibráty významně snížena. Bezpečnost kombinace statinů s fenofibrátem lze považovat za prokázanou a kombinace se z těchto důvodů není třeba obávat.


---

Tab. 1 Základní vstupní charakteristiky účastníků lipidové části studie ACCORD
Charakteristika ACCORD
KVO.+ (%) 36,6
Průměrný BMI (kg/m2) 32,3
Průměrný HbA1c (%, IFCC ) 6,6
TKs/TKd (mm H g) 133,9/74
TC (mmol/l) 4,53
LDL-C (mmol/l) 2,6
HDL-C (mmol/l) 1,07 (ž)/0,95 (m)
TG medián (mmol/l) 1,83

Zdroj: Medical Tribune