Střevní mikroflóra a irinotecan

Irinotecan působí na topoisomerázu I, která má vysokou expresi v nádorových buňkách. Modifikovaná topoisomeráza I poškozuje DNA nádorových buněk a tím je zabíjí. Irinotecan je v organismu pacienta poměrně složitě metabolizován, což se na jedné straně využívá při terapii, na druhé straně má však vznik četných metabolitů na svědomí komplex nežádoucích vedlejších účinků.

Irinotecan je podáván intravenózně a je sérovými i tkáňovými karboxylesterázami měněn na aktivní molekuly SN-38. V játrech je aktivní molekula SN-38 glukuronizována jaterními uridin difosfoglukuronosyl transferázami na SN-38-glukuronid (SN-38G). Inaktivní molekuly SN-38G jsou vylučovány se žlučí do střeva. Samotná molekula SN-38G je ve střevu netoxická, avšak beta-glukuronidázy produkované běžnou střevní mikroflórou jsou s to katalyzovat přeměnu inaktivních molekul SN-38G na toxické molekuly SN-38. Právě konverze SN-38G na SN-38 je dávána do příčinné spojitosti s řadou nežádoucích vedlejších účinků irinotecanu.

Proto byly provedeny pokusy podávat při léčbě irinotecanem i antibiotika, která by potlačila četnost a aktivitu střevní mikroflóry. Daní za sníženou aktivitu střevních beta-glukuronidáz bylo zvýšené riziko kolonizace střeva patogenními mikroorganismy a v neposlední řadě i narušení trávení, na němž se normální střevní mikroflóra významně podílí. Proto se hledá specifický prostředek k potlačení beta-glukuronidázové aktivity ve střevě pacientů, který by neměl negativní dopad na normální střevní mikroflóru.

Tým amerických vědců vedený Bretem Wallacem z University of North Carolina prověřil asi 10 000 potenciálních inhibitorů beta-glukuronidázy bakterie Escherichia coli a našel čtyři látky s dostatečně silným účinkem. Všechny čtyři vybrané inhibitory reagovaly s úsekem enzymu, jenž je tvořen 17 aminokyselinami a chrání aktivní místo bakteriální beta-glukuronidázy. Lidský enzym tuto smyčku postrádá.

Inhibitory spolehlivě inhibovaly beta-glukuronidázy jak bakterie E. coli, tak i jiných bakterií. Zároveň tyto látky nebyly toxické ani pro bakterie, ani pro buňky lidské střevní sliznice. Pokusy na laboratorních myších potvrdily, že současné podávání irinotecanu a inhibitorů bakteriální beta-glukuronidázy výrazně snížilo nežádoucí toxické účinky pozorované ve střevu pokusných zvířat. Potvrdilo to i následné histologické vyšetření střevní sliznice, která byla u skupiny ošetřené inhibitorem mnohem méně poškozena.

Výsledky těchto experimentů vytvářejí velmi dobrou startovní pozici pro vývoj inhibitorů bakteriálních beta-glukuronidáz, jež by byly využitelné při léčbě nádorových onemocnění irinotecanem. Anand Patel a Scott Kaufmann z Mayo Clinic v americkém Rochesteru v komentáři k Wallaceově studii na stránkách Nature předpokládají, že inhibitory bakteriálních beta-glukuronidáz sníží toxicitu irinotecanu a dovolí významně zvýšit dávky tohoto chemoterapeutika. Podle Patela a Kaufmanna lze očekávat, že se inhibitory bakteriálních beta-glukuronidáz uplatní při léčbě irinotecanem spolu s cytokiny, které potlačí další z nežádoucích vedlejších účinků, jímž je myelosuprese.

Zdroj: Medical Tribune