Strategie antibiotické léčby septických stavů
Význam antibiotické léčby pro terapii sepse dokládá přesvědčivě mnoho studií, z nichž lze sumarizovat následující argumenty. Nevhodná antibiotická léčba infekce krevního řečiště je nezávislým rizikovým faktorem, adekvátní terapie signifikantně redukuje smrtnost (Leibovici et al., 1998). Neadekvátní antibiotická léčba představuje u infekcí krevního řečiště nezávislou determinantu nemocniční mortality (Ibrahim et al., 2000; Kollef et al. 1999).
Hlavním cílem je příznivé ovlivnění prognózy kriticky nemocného pacienta a rychlá eliminace systémově se šířícího původce v akutní fázi sepse. Dále důsledná eliminace primárního zdroje infekce krevního řečiště ve snaze zabránit recidivám a vzniku sekundárních – metastatických – ložisek infekce, případně jejich eliminace, pokud už vznikla.
Podmínky účinné antibiotické léčby
Antibiotická léčba sepse musí z obecného hlediska splňovat několik kritérií. Základní podmínkou je antimikrobiální účinnost zvoleného antibiotika, charakterizovaná prokázanou citlivostí původce in vitro. Antibiotická rezistence představuje pro úspěšnou léčbu život ohrožující infekce významný handicap. Zatímco u lehkých infekcí se nemusí snížená citlivost vyvolavatele klinicky projevit, protože ji přirozená obranyschopnost postiženého jedince dokáže eliminovat, v případě sepse je rezistence spojena s vysokou pravděpodobností se selháním léčby (Vergis et al., 2001). Samotná citlivost však nestačí. Daná látka musí mít při klinickém použití v terapii dostatečně razantní baktericidní efekt a rychlý nástup účinku, rozhodující pro včasnou eliminaci systémově se šířícího invazivního původce. V akutní fázi invazivní infekce dochází k rychlému množení vyvolavatele, proto je vhodné použití antibiotik zasahujících bakteriální buňku na úrovni syntézy buněčné stěny (např. betalaktamy). Uvedený mechanismus účinku je převážně spojen s rychlým baktericidním efektem. Insuficientní buněčná stěna neudrží integritu buňky, která rychle zaniká.
Dalším důležitým hlediskem jsou optimální farmakokineticko-farmakodynamické parametry antibiotické léčby, která určuje dávkování přípravků a jejich dostupnost v místě probíhající infekce (systémově i lokálně). Je třeba zohlednit základní farmakodynamické principy z hlediska účinku závislého na čase a koncentraci. U některých antibiotik může být výhodné kontinuální podávání (určité betalaktamy). V akutní fázi infekce jsou výhodná antibiotika s rychlou dostupností v krvi a extracelulární tekutině. Je nutno počítat s tím, že se u nemocného v septickém šoku může podstatně měnit distribuční objem, což může ovlivnit koncentrace antibiotik – s důsledky pro jejich účinnost i ev. toxicitu. Pokud je dostupná monitorace koncentrací, je vhodné ji využít.
Akutní stav vyžaduje vždy intravenózní podání antibiotik, jejichž dávky musejí být na horní hranici bezpečného dávkovacího limitu. Délka léčby je individuální – závisí na lokalizaci zdroje sepse a klinické diagnóze infekce. Optimálně dlouhá terapie musí vést k eliminaci primárního zdroje a zabránit potenciální recidivě septického stavu. Vznik sekundárních metastatických ložisek infekce obvykle antibiotickou léčbu prodlužuje. Optimální postup vyžaduje správně stanovenou diagnózu klinickou i etiologickou.
Hlavní problémy antibiotické rezistence častých původců infekcí krevního řečiště
Staphylococcus aureus
Výskyt invazivních infekcí vyvolaných methicilin-rezistentním Staphylococcus aureus (MRSA) v českých nemocnicích v posledních letech stále stoupá. Počet zdravotnických zařízení, kde byl uvedený problém zaznamenán, narostl v letech 2000 až 2006 z jedenácti na 56 (z více než osmdesáti dlouhodobě sledovaných). Mezi jednotlivými institucemi existují značné rozdíly, někde je výskyt vzácný, jinde se jedná o desítky procent. Z hlediska volby antibiotik přesto neztrácí klíčovou pozici pro terapii oxacilin a nejsou důvody pro plošné upřednostnění alternativních antibiotik (glykopeptidů, linezolidu).
MRSA z invazivních infekcí v Evropě 2006
Zdroj: European Antimicrobial Resistance Surveillance System,
Escherichia coli
Po relativně dlouhou dobu zůstávala populace Escherichia coli – vyvolávající invazivní infekce – z hlediska rezistence a multirezistence méně zasaženou. Prvním významným signálem nepříznivých změn byl extrémní vzestup odolnosti vůči chinolonům během krátkého období tří až čtyř let (asi od roku 2002). Aktuálně dosahuje rezistence invazivních izolátů hodnot vyšších než 25 %, což fakticky vylučuje bezpečné použití fluorochinolonů (ofloxacinu, ciprofloxacinu) v úvodní léčbě koliformních sepsí. V posledních dvou letech zaznamenáváme nebezpečný vzestup odolnosti vůči cefalosporinům vyšších generací (produkce širokospektrých betalaktamáz, produkce cefalosporináz typu ampC). Tyto kmeny jsou multirezistentní a predikce účinné léčby je na odděleních s vysokým výskytem obtížná. Zatím zůstává zachována účinnost karbapenemů. Otázkou však je, jak dlouho.
Rezistence Escherichia coli z invazivních infekcí k ciprofloxacinu v Evropě v letech 2000 až 2005
Zdroj: European Antimicrobial Resistance Surveillance System,
Klebsiella pneumoniae
Výskyt této gramnegativní tyčky je v etiologii infekcí krevního řečiště nosokomiálního původu častý (zejména u katetrových infekcí a urosepsí). Fenomény antibiotické rezistence popisované u Escherichia coli se vyskytují také v populaci klebsiel, jsou však v našich podmínkách mnohem častější. Produkce širokospektrých betalaktamáz (ESBL) se pohybuje mezi čtyřiceti až padesáti procenty, narůstá výskyt producentů cefalosporináz typu ampC. Výsledkem je, že infekce vyvolané multirezistentními kmeny klebsiel jsou frekventní a vynucují si častou aplikaci karbapenemů (imipenemu, meropenemu). Byly však zaznamenány první zprávy o výskytu kmenů, které jsou rezistentní i ke karbapenemům, jež odolávají prakticky všem klinicky použitelným antibiotikům.
Rezistence Klebsiella pneumoniae z invazivních infekcí k cefalosporinům 3. generace v Evropě 2005
Zdroj: European Antimicrobial Resistance Surveillance System,
Pseudomonas aeruginosa
Tato gramnegativní tyčka představuje problém především u pacientů na JIP. Je typickým vyvolavatelem pozdních infekcí různorodého klinického spektra. Jako původce invazivních infekcí bývá obvykle výchozím zdrojem katetrová infekce, uroinfekce nebo vzácněji pneumonie. V posledních letech se v běžné klinické praxi stále častěji objevují multirezistentní pseudomonádové infekce, jež vyvolávají kmeny citlivé pouze ke kolistinu. Jeho klinická účinnost má ovšem svoje limity. Největší problémy se týkají karbapenemů a fluorochinolonů, které rychle ztrácejí účinnost. U těchto dvou skupin antibiotik není výjimečný vznik rezistence intra therapiam, a proto měly by být používány jen v dobře odůvodněných indikacích. Mortalita u pseudomonádových infekcí je vysoká, zejména nejsou-li k dispozici účinná protipseudomonádová antibiotika (Osmon et al., 2004). Česká republika vyniká jedním z nejvyšších výskytů rezistence Pseudomonas aeruginosa v Evropě, a to pro všechna klíčová antibiotika – piperacilin, ceftazidim, karbapenemy, fluorochinolony, aminoglykosidy.
Rezistence Pseudomonas aeruginosa z invazivních infekcí ke karbapenemům v Evropě
Zdroj: European Antimicrobial Resistance Surveillance System,
V České republice je výskyt multirezistentních gramnegativních tyčinek jeden z nejvyšších v Evropě a představuje kritický problém pro účinnou léčbu gramnegativních sepsí získaných v nemocnici, zejména na JIP. Příčin tohoto stavu je zřejmě více, některé se týkají i způsobu organizace a financování nemocniční a intenzivní péče. Negativní vliv má insuficientní systém kontroly infekcí. Zlepšit je třeba neadekvátní hodnocení významu mikrobiologických nálezů, které nesouvisejí s daným klinickým obrazem a představují pouze kolonizující mikroflóru. Jejich přeceňování vede k nadužívání širokospektrých antibiotik, a cesta do začarovaného kruhu vzestupu antibiotické rezistence se tak stává přímočařejší. Detailní údaje o rezistenci hlavních bakteriálních původců invazivních infekcí v ČR a v Evropě lze nalézt na internetových stránkách evropského programu European Antimicrobial Resistance Surveillance System .
Úvodní antibiotická léčba
Protože sepse vždy znamená urgentní, život ohrožující situaci, nelze v klinické praxi čekat na výsledky mikrobiologických vyšetření. Neodkladně musí být zahájená širokospektrá úvodní antibiotická léčba, u níž se dá očekávat razantní baktericidní efekt s dostatečnou klinickou účinností. Výběr konkrétních antibiotik musí vycházet z kvalifikovaného odhadu etiologie infekce podle pracovní klinické diagnózy a jejích epidemiologických charakteristik (komunitního či nosokomiálního původu, lokalizace a povahy primárního zdroje, stavu rezistence pravděpodobných původců). Z obecného hlediska se pro úvodní léčbu septických stavů obvykle volí kombinace vhodného širokospektrého betalaktamu s aminoglykosidem. Konkrétní volba musí vycházet z výše popsaných kritérií. Jakmile se podaří prokázat klinicky relevantního původce a zjistit jeho citlivost k antibiotikům, je třeba uplatnit deeskalační princip, a je-li to možné, změnit úvodní léčbu na cílenou, obvykle s užším antimikrobiálním spektrem.
Cílená antibiotická léčba
Cílená antibiotická léčba infekcí krevního řečiště je klinicky i nákladově optimálním řešením, jsou-li k dispozici klinicky relevantní mikrobiologické podklady. Důsledné uplatňování deeskalačního principu omezuje riziko selekce rezistence i výskyt ekologických vedlejších účinků širokospektré antibiotické léčby (kvasinkových komplikací, postantibiotické kolitidy atd.). Předpokladem je správná indikace mikrobiologických vyšetření, zejména hemokultivace – správně načasovaný odběr optimálního počtu hemokultur před zahájením antibiotické léčby. Neméně důležitá je snaha o určení primárního zdroje invazivní infekce a mikrobiologický průkaz původce z vhodných biologických vzorků. Využití molekulárních technik v identifikaci původce z klinického materiálu zatím nepřináší klinicky relevantní výsledky, na jejichž základě by bylo možno bezpečně indikovat cílenou antibiotickou léčbu, nehledě na vysoké náklady.
Dále je uveden přehled cílené léčby pro hlavní bakteriální původce septických stavů v podmínkách pracovišť intenzivní medicíny.
Staphylococcus aureus
Pokud vyvolávají infekci kmeny citlivé na oxacilin, je toto antibiotikum jednoznačným lékem volby. Je-li použito správné dávkovací schéma, má oxacilin nejlepší klinické výsledky. Dávkování pro dospělého pacienta se pohybuje mezi 12 až 18 g denně, z farmakodynamického hlediska je nejvhodnější nitrožilní aplikace ve čtyřhodinových intervalech. U komplikovaných infekcí krevního řečiště (endokarditidy, septické tromboflebitidy, endarteritidy) může přetrvávat pozitivita hemokultur i klinické příznaky několik dnů, aniž by to znamenalo selhávání léčby oxacilinem. Daná situace někdy vede k unáhlené změně léčby, např. podávání glykopeptidů, což je ale postupem neadekvátním. Pro rychlejší eliminaci bakteriémie je vhodná krátkodobá, obvykle dvou- až třídenní kombinace oxacilinu s aminoglykosidem (gentamicinem v dávce 3 až 5 mg na kg a den). Ten se ovšem na rozdíl od gramnegativních infekcí aplikuje intermitentně – obvykle 80 až 120 mg každých osm hodin. Důvodem je minimální postantibiotický efekt aminoglykosidů u grampozitivní infekce.
Glykopeptidy (vankomycin, teikoplanin) představují alternativu oxacilinu u infekcí vyvolaných MRSA. Další možností v léčbě této infekce je použití linezolidu, který má ve srovnání s glykopeptidy optimálnější farmakokinetiku, zejména pro eliminaci primárních nebo metastatických ložisek stafylokokové infekce. Při nedostatečné klinické odezvě na léčbu glykopeptidy může být použití linezolidu přínosné. U systémových infekcí vyvolaných Staphylococcus aureus je nutno zaměřit antibiotickou léčbu na důslednou eliminaci primárních ložisek, případně na sekundárně vzniklé metastatické infekce (nejčastěji abscesy v různých lokalizacích). Ve fázi doléčení je vhodné volit antibiotika s optimálním průnikem do daných lokalit, případně do buněk, s mechanismem účinku zasahujícím stacionární inokulum bakterií (linkosamidů).
Enterococcus
Základní terapeutická strategie u infekcí vyvolaných Enterococcus faecalis je založena na kombinované léčbě aminopenicilinem (ampicilinem) s aminoglykosidem (gentamicinem) podávaným intermitentně. Pouze kombinovaný režim zajišťuje baktericidní efekt, který je u invazivních infekcí nezbytný. U některých z nich se aminoglykosid podává dlouhodobě (enterokoková endokarditida), což vyžaduje pečlivou monitoraci koncentrací.
Infekce vyvolané Enterococcus faecium, jenž je ve většině případů rezistentní k penicilinům, vyžaduje použití glykopeptidů v kombinaci s aminoglykosidy. Je-li infekce vyvolána kmeny odolnými vůči glykopeptidům, pak je možno alternativně použít např. linezolid. Enterokoky rezistentní ke glykopeptidům ovšem představují významný terapeutický i epidemiologický problém. Jejich výskyt v ČR je zatím převážně vázán na některá hematoonkologická pracoviště.
Escherichia coli
Normálně citlivé kmeny lze účinně zasáhnout aminopeniciliny (ampicilinem), jsou-li optimálně dávkovány – u dospělého pacienta s invazivní infekcí většinou 8 až 12 g denně, případně až 16 g denně rozděleně ve čtyřech dílčích dávkách. Kmeny rezistentní k aminopenicilinům, většinou jde o producenty betalaktamázy typu TEM1 s výskytem kolem padesáti procent, vyžadují použití potencovaných aminopenicilinů (dávka antibiotika bez inhibitoru musí odpovídat dávkování popsanému výše pro samotný ampicilin), nebo základních cefalosporinů 3. generace (cefotaximu). Invazivní infekce vyvolané producenty širokospektrých betalaktamáz musejí být léčeny karbapenemy (imipenem, meropenem). Klinický efekt jiných ESBL je problematický, jakkoli se mohou jevit in vitro jako citlivé. U všech režimů je vhodná kombinace s aminoglykosidy v bakteriemické fázi infekce (obvykle jeden až dva dny), které lze s výhodou podávat v režimu jednou denně.
Klebsiella pneumoniae
Invazivní infekce vyvolaná normálně citlivým kmenem klebsiely většinou vyžaduje použití základního cefalosporinu 3. generace (cefotaximu), v úvodní bakteriemické fázi v kombinaci s aminoglykosidem (gentamicinem). Pokud je infekce vyvolána producentem ESBL, použití karbapenemů (imipenemu, meropenemu) představuje jediné spolehlivé řešení s prokazatelně příznivým vlivem na mortalitu. Je-li zachována citlivost k některému z aminoglykosidů, je jejich použití vhodné pro kombinovanou léčbu do vyřešení bakteriémie – obvykle do 1 až 2 dnů od vzniku infekce. Aplikace aminoglykosidů je optimální v režimu jednou denně. Cefalosporiny 4. generace (cefepim) mohou být klinicky účinné u kmenů produkujících cefalosporinázu typu ampC.
Enterobacter cloacae
Enterobaktery mají přirozenou odolnost vůči mnoha betalaktamovým antibiotikům – aminopenicilinům, včetně potencovaných, cefamycinům, cefalosporinům 1. generace. Přirozeně produkují tzv. inducibilní chromosomální cefalosporinázu typu ampC, která nemá zásadní klinický význam. Teprve kmeny s tzv. konstitutivní produkcí daného enzymu jsou rezistentní k cefalosporinům 3. generace a některým dalším širokospektrým betalaktamům, jež pak nelze terapeuticky použít. Uvedenému mechanismu rezistence odolávají většinou cefalosporiny 4. generace (cefepim), případně karbapenemy (imipenem, meropenem). Taková antibiotika tvoří hlavní terapeutický potenciál pro účinnou léčbu invazivní infekce vyvolané rezistentním původcem. Podobné principy jako pro Enterobacter cloacae platí i pro další enterobakterie s obdobným mechanismem přirozené rezistence, jako jsou Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Citrobacter freundii nebo Serratia marcescens.
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonády představují prubířský kámen antibiotické léčby, zvláště když vyvolávají závažnou invazivní infekci. Základní terapeutická strategie spočívá v kombinované léčbě některým ze dvou protipseudomonádových betalaktamů – piperacilinem či ceftazidimem – s aminoglykosidem (gentamicinem, amikacinem), jenž může být podáván v režimu jednou denně. Karbapenemy a fluorochinolony by měly být používány pouze jako alternativa při neúčinnosti výše popsaných možností, zejména pro poměrně značné riziko vzniku rezistence intra therapiam (selekce rezistentní subpopulace během léčby). Infekce vyvolané multirezistentními kmeny lze zasáhnout pouze kolistinem.
Acinetobacter baumanii
Acinetobaktery jsou typickými nosokomiálními původci invazivních infekcí na JIP. Mohou se epidemicky šířit, v našich podmínkách ale pacienty většinou pouze osidlují. Ve srovnání s Pseudomonas aeruginosa způsobují klinicky manifestní infekce méně často. Jsou obvykle multirezistentní, takže zůstávají k dispozici jen velmi omezené možnosti léčby. Těžké infekce se preferenčně léčí karbapanemy (imipenem, meropenem). K nim však mohou být některé kmeny variabilně citlivé – mezi citlivostí k meropenemu a imipenemu může být rozdíl. Lze zaznamenat i kmeny odolné vůči karbapenemům, u nichž se hledají účinné léčebné možnosti jen s největšími obtížemi. Často lze použít pouze kolistin, podobně jako u multirezistentních pseudomonád, s nimiž je srovnatelná i vysoká mortalita acinetobakterových infekcí krevního řečiště.
Zdroj: