Štěrba: Dynamicky se rozvíjející nádory nemůžeme léčit podle rigidních protokolů

Prof. MUDr. Jaroslavu Štěrbovi, Ph.D., přednostovi Kliniky dětské onkologie LF MU a FN Brno a vedoucímu jedné z výzkumných skupin Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR), se letos dostalo vysokého ocenění jeho dosavadní práce. Vědecký výbor kongresu Mezinárodní společnosti pro dětskou onkologii (SIOP) jej pozval, aby v programu vystoupil s vyzvanou přednáškou.

• Jaký je to pocit – být pozván na vrcholné světové odborné setkání jako vyzvaný přednášející?

Je to nádherný pocit, zejména když můžete prezentovat výsledky práce, na které děláte přes dvacet let – a o níž mnozí kolem vás říkali, že to je úplný nesmysl, hloupost a že to přece nemůže fungovat. Když se pak po letech ukáže, že člověk měl pravdu, tak je to docela dobré, ne?! Takže naštěstí jsem nemusel mít pocity Jana Husa před koncilem kostnickým – i když i on měl pravdu…

• Motto vaší výzkumné skupiny Klinika dětské onkologie, která je součástí NÚVR, zní: „Dětský nádor je velmi komplexní a velmi dynamická struktura.“ V čem je biologie dětských nádorů odlišná od nádorů dospělých?

Za prvé těžko můžete obviňovat kojence, že si za svůj zhoubný nádor může svým nezřízeným způsobem života sám. Za druhé dětské nádory rostou podstatně rychleji a velmi snadno také akumulují další a další genetické změny. A stejně jako u dospělých problém není jen v samotné nádorové buňce. Obecně platí, že nádorová buňka je nesmírně inteligentní a dokáže si zotročit normální buňky ve svém okolí, aby ji chránily a sloužily jí. Když se snažíme zasáhnout nádorovou buňku, postaví před sebe něco jako štít v podobě takzvaného nádorového mikroprostředí, které ji brání. Čili my potřebujeme mít nejenom informaci o samotné nádorové buňce a její genetické výbavě, ale také o tom, co se děje okolo ní a co se tam nachází za různé buňky. Toto nádorové mikroprostředí je bohužel nesmírně dynamické a mění se poměrně rychle, v řádu dnů až týdnů.

• Je problém i v tom, že nádory dětského věku mají málokdy přítomnu řídicí mutaci, na kterou by bylo možno zaměřit cílenou léčbu, jako je tomu u dospělých?

Některé z nich řídicí mutace mají, rozhodně je jich však méně než u dospělých, kteří měli více času na to, aby během života nasbírali různé somatické mutace. Takže velká část dětských nádorů je skutečně epigenetickou záležitostí.

• Co z toho vyplývá pro jejich léčbu? Souvisí to s tím, co jsme si mohli přečíst v programu kongresu SIOP – že jste jako témata pro svou přednášku zvolil metronomickou a off‑label léčbu nádorů dětského věku?

Ano, velmi úzce to s tím souvisí. Protože dětské nádory mají menší počet řídicích mutací, tedy terčů, na které bychom mohli zacílit léčbu, musíme se zaměřit i na buňky v okolí, tedy na nádorové mikroprostředí, které kmenovou nádorovou buňku proti našim intervencím brání. A právě metronomická léčba, jejímž cílem není primárně zasáhnout nádorovou buňku, ale měnit nádorové mikroprostředí, nám v tom může pomoci.

• Metronomická léčba je založena, velmi zjednodušeně řečeno, na dlouhodobém, chronickém podávání nízkých dávek cytostatik ve vyšší frekvenci, než je tomu u standardní chemoterapie. V čem spočívá tajemství jejího účinku?

Chemoterapie jako taková má své kořeny ve vojenské historii. Všechno to vlastně začalo náletem německé Luftwaffe na italský přístav Bari v roce 1943, kde Američané měli na lodi John Harvey bojové chemické látky, aniž o tom komukoli řekli – konvence přijaté po první světové válce jejich použití zakazovaly a Američané je do Evropy přivezli potají pro případ, že by Němci dohody porušili a bylo by potřeba rychlé odvety. Když tedy Němci tu loď potopili, než se zjistil únik otravných látek, spousta námořníků i příslušníků záchranných čet zemřela. Při pitvě se v jejich tělech vůbec nenašly lymfatické uzliny. Po válce proto armádní patologové, kteří pitvy prováděli, doporučili otravné látky, které námořníkům z potopené lodi zničily uzliny, začít zkoušet u pacientů s lymfomy.

Ona vlastně celá ta klasická chemoterapie vychází z jakéhosi vojenského principu „umlátit“ nepřítele vysokými dávkami a zabít jej. Což, jak víme, do určité míry funguje – nicméně v nádorových buňkách postupně po několika cyklech chemoterapie naroste rezistence, objeví se relaps a značná část pacientů pak na své onemocnění navzdory léčbě umírá.

A teď se dostáváme k metronomické léčbě, na jejíž princip přišli někdy v sedmdesátých, osmdesátých letech minulého století lékaři z Duke University ve Spojených státech. Dětské pacienty s mozkovými nádory, kteří progredovali navzdory podávání vysokých dávek etoposidu, posílali dožít domů – a na cestu je vybavili několika baleními léku, aby je postupně po kouskách doužívali. A stalo se cosi překvapivého – část z těch dětí nejenže doma nezemřela, nebo až po hodně dlouhé době, ale některé dosáhly i remise svého onemocnění. Fenomén, kdy kontinuálně podávané nízké dávky měly lepší efekt než litry chemoterapie nalévané do dětí jednou za několik týdnů, nakonec vedl k zájmu o to, co dnes nazýváme metronomickou léčbou.

• Jaký ohlas vaše vyzvaná přednáška na kongresu SIOP měla?

Pro mne nejcennější bylo, že se hned po jejím skončení ke mně nahrnula spousta delegátů. Nejen ze zemí, které na tom nejsou ekonomicky úplně dobře, protože metronomická léčba je sama o sobě nesmírně levná a přitom efektivní, ale také z bohatých států, jako jsou Japonsko, USA, Austrálie nebo Kanada. Přímo na místě jsme začali domlouvat vznik nějaké celosvětové databáze metronomicky léčených dětských pacientů obsahující i „šuplík“ s doporučenými postupy. Na jejich tvorbě bychom se měli podílet, takže z toho mám určitě velkou radost.

• Slibným konceptem dneška je i precizní onkologie, resp. personalizovaná medicína. To je přístup, který je dětským onkologům nepochybně dlouhodobě vlastní – ostatně i vaše klinika je součástí brněnského Centra pre­ciz­ní medicíny.

Naše pracoviště se principy precizní medicíny zabývá již více než deset let, protože žádnému onkologovi, natož dětskému, prostě nemůže být jedno, když se jeho pacientovi navzdory vší standardní snaze nedaří dobře. Měli jsme to štěstí, že jsme v Brně měli poměrně brzy možnost vyšetřovat děti s onkologickým onemocněním na více úrovních současně – nejenom prostřednictvím klasické patologie či molekulární genetiky DNA, ale i na úrovni transkriptomu, tedy RNA, včetně fúzí nebo fosfoproteomiky. Takže jsme byli schopni velmi záhy dostávat zajímavé výsledky, ale nějakou dobu trvalo, než jsme se je naučili interpretovat a využívat.

Jak už jsem říkal, nějaké jasně definované molekulární terče, na které můžeme zaměřit cílenou léčbu, má mezi dětskými nádory jen asi každý desátý. U těch zbývajících 90 procent, u kterých terč nevidíme nebo je pro nás z nějakého důvodu zamlžený, se musíme snažit kombinovat různé „‑omické“ přístupy a zohlednit, co víme o daném nádoru, ale i o jeho nositeli. Každý člověk je jiný, má jiný metabolismus a jinak reaguje na léčbu.

Určitým problémem onkologie je, že se snaží léčit dynamicky se rozvíjející nádory podle fixních a rigidních protokolů – mimo jiné proto, že to tak vyžadují regulační autority. Tady vidím největší prostor pro zlepšení, abychom dokázali s využitím biomarkerů dostatečně včas reagovat na vývoj nemoci a změnit léčbu dříve, než se relaps klinicky projeví.

• Je ale systém zdravotní péče a jejích úhrad v ČR dostatečně připraven integrovat personalizovanou onkologickou léčbu?

Já bych řekl, že se tomu naopak velmi efektivně brání. Nic proti systému regulací a úhrad jako takovému – nesmírně dobře funguje tam, kde se bavíme o lécích pro obrovské počty pacientů, tedy třeba v oblasti léčby kardiovaskulárních onemocnění či diabetu. U onemocnění postihujících jen malé počty pacientů ale selhává.

Položme si otázku, kdo a s jakým cílem provádí klinické studie? Pokud jsou to farmaceutické firmy, motivace je jasná – prokázat účinnost jejich přípravku, získat pro něj registraci a následně úhradu. Což je pochopitelné a je to fér, ale vytrácí se z toho konkrétní pacient. Stejně tak různá mezinárodní a akademická konsorcia, třeba pro karcinomy plic či sarkomy kostí, se ve svých studiích soustředí více na skupinu nádorů podle předmětu svého zájmu než na individualitu pacientů a na možnosti, jak tuto individualitu zohlednit.

Problém je i v samotných randomizovaných klinických studiích coby nejčistším regulačním nástroji. S tím, jak pokročilo naše poznání biologie nádorů, začíná být jasné, že jejich jednotlivé typy nejsou homogenní skupinou a jsou navzájem mezi jedinci jen obtížně srovnatelné. Výsledky randomizovaných studií tedy mají smysl pro regulátory, ale jen velmi omezený význam pro jednoho konkrétního pacienta. Myslet si, že když ve studii vyšly výsledky v rameni A o pár procent lépe než v rameni B, tak pro všechny pacienty je léčba A lepší než B, to je prostě pouhá fikce.

• Jak ale studovat individuální přínosy konkrétní léčby pro konkrétního pacienta s často raritním typem nádoru, když na to velké randomizované studie nejsou konstruovány?

Medicínsky víme jak na to, jedná se o studie na principu „N‑of‑1“, kdy je pacient sám sobě zároveň i kontrolou a posuzujeme poměr, jak se mu dařilo, když byl na léčbě A, oproti tomu, když užíval léčbu B. To nám poskytuje perfektní obraz o léčbě, a hlavně čas na její adaptaci v závislosti na individuálním vývoji. To ale předpokládá, že budeme mít k dispozici spolehlivé biomarkery. A tady je před námi ještě obrovský kus cesty, protože pro naprostou většinu případů ty biomarkery ještě neznáme. Umíme měřit velikost či nějak kvantifikovat nádor, například zobrazovacími metodami, detekcí zbytkové nemoci u leukémií nebo tekutými biopsiemi u solidních nádorů, nic z toho nám však nic nevypovídá o nádorovém mikroprostředí. Zda se v něm třeba „hodné“ makrofágy M1 během dvou týdnů léčby nezměnily ve „zlé“ M2. Což při současných možnostech zjistíme až tehdy, kdy nádor začne znovu růst a klinicky se projevovat. A to už je samozřejmě pozdě.

• Jste přednostou Kliniky dětské onkologie LF MU a FN Brno a zároveň vedoucím výzkumné skupiny NÚVR. Dá se dennodenně skloubit klinická a vědecká práce?

Já si vůbec neumím představit, že bych to nedělal! Tedy že bych postupoval jen podle standardních, léty ověřených protokolů a smířil se s tím, že úmrtnost u nás na klinice bude o 20–30 procent vyšší, než je dnes. Jako auditor Evrop­ské dětské onkologické společnosti (SIOPE) jsem měl možnost navštívit několik pracovišť, která takovou defenzivní medicínu dělají, a musím konstatovat, že pracovat tam je vlastně nesmírně pohodlné – velmi rychle vyčerpáte standardní možnosti, ale jste v klidu, protože jste se řídili protokoly. Takže tam bych rozhodně svoje děti léčit nenechal. My bychom naopak měli umět lépe využít toho, co v Česku bylo vždy unikátní, a to je kreativita našich lidí.

• Co medicínský výzkum dosud dětským onkologickým pacientům dluží – a jak tomu může napomoci třeba právě NÚVR?

Jak už jsem říkal, musíme se naučit podstatně lépe rozumět nádorovému mikroprostředí a pracovat na vývoji a validaci biomarkerů, které by nám s předstihem řekly, co se v tom nádoru a jeho bezprostředním okolí odehrává, abychom na to mohli reagovat včas a zároveň citlivě. Měli bychom být, obrazně řečeno, před nádorem o krok napřed. Zatím takhle chytří nejsme, ale měli bychom se to učit. A já jsem opravdu rád, že tady je NÚVR, že lidé, kteří tomu rozumějí, nebo se o to aspoň usilovně snaží, spolu díky jeho existenci více mluví a že i my máme možnost aspoň trochu do té celkové studnice vědomostí něčím přispět.