Starý dobrý losartan ještě není mrtev?
Losartan – první antagonista AT1 receptorů pro angiotensin I, tedy tzv. sartan – byl uveden na trh již v polovině 90. let (v USA v roce 1995). Jako průkopník této dnes tak rozšířené skupiny léků prošlapal ostatním cestu.
S losartanem byly provedeny klíčové pilotní studie jak u nemocných se srdečním selháním (ELITE I a II), tak u nemocných s arteriální hypertenzí (LIFE). Byl zkoušen i v dalších indikacích, například u nemocných po akutním infarktu myokardu ve studii OPTIMAAL (kde sice referenční kaptopril neporazil, ale také statisticky významně neprohrál). Losartan se stal rovněž prvním generickým sartanem a v mnoha zemích, včetně České republiky, umožnil uvolnění regulací a širokou preskripci této lékové skupiny.
Přiznejme si, že losartan nemá zcela nejlepší farmakokinetiku. Tu však významně vylepšuje působení jeho metabolitu EXP3174, který má delší poločas (6 až 8 h) a větší afinitu k AT1 receptoru. Jako jediný sartan se také může pyšnit urikosurickým efektem, avšak není zcela jasné, zda mu lze připsat skutečně zásadní klinický význam. Podávání losartanu v jedné denní dávce bylo sice dlouho obhajováno, ale pro skutečně vyrovnané působení se zdá bezpečnější podávat jej rozdělený do dávek dvou. Na tom nic nemění ani některé losartanové studie prokazující na parametru „trough‑to‑peak“ překvapivě optimistická čísla.
Je pochopitelné, že nové generace sartanů přinesly lepší molekuly – s lepší afinitou k AT1 receptoru i lepší farmakokinetikou. K sartanům se skutečně lepším profilem patří například i kandesartan, který prokázal svoji účinnost například u srdečního selhání ve studiích CHARM. Na druhé straně výsledky studie SCOPE u starších hypertenzních nemocných přinesly poměrně velké zklamání, kdy i přes pokles systémového krevního tlaku k zásadnímu ovlivnění mortality ani morbidity nedošlo (pouze redukce nefatálních CMP).
Proto pro mnohé tak nebyly překvapením výsledky švédského registru srdečního selhání, jež prokázaly, že léčba losartanem (2 500 nemocných) je oproti podávání kandesartanu (2 639 nemocných) spojena s výrazně vyšší mortalitou, až o 43 % (relativní riziko 1,43; p < 0,001). Ve skutečnosti se křivky přežívání u nemocných lišily již velmi záhy, jednoleté přežití ve skupině s losartanem bylo 83 % proti 90 % s kandesartanem, a 5leté dokonce 44 % proti 61 procentům.
Je samozřejmé, že registry mají své limitace, alokace nemocných k léčbě nemusí být rovnoměrná a skupiny se mohou lišit v různých ukazatelích, včetně komorbidit. Nicméně řešitelé registru adjustovali své výsledky na řadu potenciálně interferujících parametrů a dny losartanu u srdečního selhání se zdály sečteny.
Avšak první dubové číslo amerického časopisu Journal of the American Medical Association – JAMA doslova hodilo losartanu záchranný kruh v podobě publikace dánských autorů a výsledků jejich registru. Autoři použili data z „Dánského národního registru nemocných“ a analyzovali pouze nemocné se srdečním selháním nad 45 let věku, jimž byl nově předepsán některý ze sartanů. Střední doba sledování byla 1,9 let pro kandesartan a 2,7 let pro losartan. Autoři prokázali, že losartan byl spojen s celkovým rizikem mortality 1,1 (0,96 až 1,25) oproti referenčnímu kandesartanu, což v přísné statistické řeči znamená, že byl srovnatelný. Při bližším pohledu na věc však vysvítá zásadní pozorování – relativní riziko nemocných, kteří byli léčeni jen 12,5 mg losartanu, bylo 2,79× vyšší než referenční léčba 16 až 32 mg kandesartanu, u léčby 50 mg již jen 1,39× vyšší, a léčba 100 mg losartanu byla dokonce spojena s menším rizikem než 16 až 32 mg kandesartanu (RR 0,71 [0,49–1,00]). Je také nutno říci, že i nižší dávky kandesartanu proti dávkám vysokým fungovaly méně a riziko s nimi bylo 2,12× vyšší pro dávku 4 mg a 1,3× vyšší pro dávku 8 miligramů.
Celá analýza dánského registru tedy ukazuje na skutečnost, že nízké dávky sartanů, bez ohledu na jeho typ, zkrátka nejsou tak účinné jako dávky vysoké. V neprospěch losartanu však celá analýza nesvědčí, spíše naopak, ukazuje, že vysokodávkovaný losartan funguje velice dobře. Řešitelé dánského registru vysvětlují diskrepanci s výsledky švédských kolegů skutečností, že byli schopni svá data korigovat daleko větším množstvím faktorů, zejména existencí dalších komorbidit a přidruženou medikací.
V běžné klinické praxi je sice tendence léky indikované u daného typu onemocnění podávat, jejich dávkování bohužel nebývá dostatečné. I česká data naznačují, že nemocní se srdečním selháním ani zdaleka nedosahují na maximální doporučené dávky, a to ani inhibitorů ACE, sartanů a už vůbec ne beta‑blokátorů. Pokud se podíváme na relativní riziko nemocných léčených malými dávkami v dánském registru, je tento fakt alarmující a měli bychom z něj vyvodit pro každodenní praxi bezprostřední důsledky.
Prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.
II. interní klinika 1. LF UK a VFN
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune