START-R – Dasatinib účinnější než imatinib CML

První publikace popisující rozvoj rezistence na léčbu imatinibem se objevily téměř okamžitě po vstupu tohoto léku na trh. Mezi nejčastější typy rezistence na imatinib patří mutace v Bcr-Abl, zvýšená exprese Bcr-Abl, snížená exprese influxních proteinů (hOCT-1) či zvýšená exprese efluxních proteinů (Pgp, MRP-1) či aktivace dalších signálních drah (kinázy z rodiny Src). Efektivní léčba byla pro tyto pacienty velmi limitovaná – alespoň do objevu nových tyrosinkinázových inhibitorů. Jednou z doporučovaných možností, jak překonat rezistenci na imatinib u pacientů s CML, je zvýšení jeho dávky na 800 mg, nicméně odpovědi jsou obvykle krátkodobé a také tolerabilita této dávky se v porovnání se standardním dávkováním výrazně horší. Tato data ukazují na potřebu nových účinných postupů při managementu pacientů s CML, u kterých selže léčba imatinibem.

Dasatinib je nový tyrosinkinázový inhibitor (TKI), který blokuje aktivitu Bcr-Abl kinázy a kináz ze skupiny Src, jakož i řady dalších vybraných onkogenních kináz včetně c-kit, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je silný subnanomolární inhibitor Bcr-Abl kinázy s účinností při koncentraci 0,6 až 0,8 nM. Váže se jak na neaktivní (otevřenou), tak i na aktivní (uzavřenou) konformaci Bcr-Abl. Dasatinib je 325krát účinnější než imatinib a 16krát účinnější než nilotinib v inhibici nemutované formy Bcr-Abl kinázy in vitro a in vitro také inhibuje všechny testované mutace v Bcr-Abl s výjimkou mutace v pozici T315. Zdá se, že tato in vitro data se daří potvrdit i v reálné klinické praxi u pacientů v chronické fázi CML. Ve studii START-R nebyl signifikantní rozdíl ve velké cytogenetické odpovědi (VCyO), kompletní cytogenetické odpovědi (KCyO) a v přežívání bez progrese u pacientů bez mutace, s jakoukoli mutací či mutací v oblasti P smyčky (tyto mutace jsou spojeny s horší prognózou v přežívání). Naopak předběžná data ze studií fáze II s nilotinibem naznačují, že pravděpodobnější bylo dosažení odpovědi na nilotinib u pacientů bez mutací než s mutacemi v Bcr-Abl (velká CyO 51 % vs. 25 %, kompletní CyO 33 % vs. 16 %).

Význam studie START-R

START-R studie (Src-Abl Tyrosine kinase inhibition Activity Research Trial – Randomized) je velmi významná tím, že jde o jedinou randomizovanou studii, která porovnává některý z tyrosinkinázových inhibitorů 2. generace s imatinibem. V této dvouramenné studii se porovnával dasatinib v dávce dvakrát 70 mg denně (N = 101) s vysokou dávkou imatinibu 800 mg (N = 49) u pacientů s rezistencí na imatinib (400 či 600 mg). Základní charakteristiky nemocných se v obou ramenech studie nelišily, s výjimkou vyššího počtu pacientů s mutací Bcr-Abl v rameni s dasatinibem (45 % vs. 24 % pro imatinib 800 mg). Design studie START-R umožňoval přesunout pacienty s progresí choroby, ztrátou velké CyO ve 12. týdnu či intolerancí léčby na druhý typ terapie.

Hematologická, cytogenetická a molekulární odpověď

V mediánu sledování 15 měsíců se ukázalo, že kompletní hematologická odpověď byla pozorována u 93 % pacientů léčených dasatinibem a jen 82 % pacientů užívajících imatinib v dávce 800 mg (p = 0,034) (viz graf 1). Také VCyO dosáhlo více pacientů s dasatinibem (52 %) v porovnání s vysokodávkovaným imatinibem (33 %; p = 0,023), podobné platilo i pro KCyO (40 % vs. 16 % ve prospěch dasatinibu; p = 0,004). Rovněž velká molekulární odpověď byla významně častější u pacientů s dasatinibem (16 % vs. 4 %; p = 0,038).

Cytogenetická odpověď byla po dasatinibu výrazně vyšší nezávisle na tom, jestli pacient dosáhl při předchozí léčbě imatinibem CyO nebo ne. U pacientů bez předchozí cytogenetické odpovědi na imatinib byla VCyO dosažena u sedmkrát vyššího počtu pacientů na dasatinibu (49 %) v porovnání s imatinibem 800 mg (7 %; p = 0,006). V podskupině pacientů, kteří dostávali v předchozí léčbě 600 mg imatinibu, bylo signifikantně vyšší procento pacientů s velkou CyO (49 % vs. 24 % ve prospěch dasatinibu; p = 0,015), přičemž většina odpovědí v dasatinibovém rameni byla kompletních (38 % vs. 6 %, p = 0,.0006).

V mediánu sledování 15 měsíců bylo také výrazně posunuto přežití bez progrese choroby ve prospěch pacientů léčených dasatinibem (snížení rizika o 86 %; míra rizika 0,14; p < 0,0001). Přežití bez progrese choroby bylo příznivější pro dasatinib nezávisle na tom, jakou předchozí dávku imatinibu pacient měl (400 mg/den – míra rizika 0,10; p = 0,0177; 600 mg/den – míra rizika 0,15; p = 0,0005). Update z dvouletého sledování ukazuje, že přežití bez progrese choroby v absolutních hodnotách je signifikantně vyšší u pacientů na dasatinibu (86 %) než na imatinibu 800 mg (65 %; p = 0,0012).

Doba do selhání léčby

Kaplan-Meierova křivka času do selhání terapie ukázala, že pacienti na vysoké dávce imatinibu selhali v léčbě dříve než pacienti na dasatinibu. Tento trend byl patrný už po šesti měsících a pokračoval dále i po 15 a 24 měsících (viz tabulku 1).

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 16/2008, strana A8

Zdroj: