Stabilní formy ischemické choroby srdeční. Patofyziologie, diagnostika a léčba

SOUHRN

Článek přehledně shrnuje současný pohled na diagnostiku a léčbu stabilních forem ischemické choroby srdeční (ICHS). Pojem stabilní angina pectoris zahrnuje onemocnění řady pacientů, kteří jsou léčeni stejnými postupy, přestože jejich riziko pro vznik závažných kardiálních příhod je velmi rozdílné. Hlavním ukazatelem míry tohoto rizika je rozsah myokardiální ischémie. Proto je třeba všechny pacienty stratifikovat podle tohoto rizika (provedením selektivní koronarografie či zátěžové scintigrafie myokardu) a v případě, že rozsah ischémie přesahuje 10 % myokardu, je nutno volit spíše intervenční či chirurgickou léčbu. Ve farmakoterapii je třeba používat kombinace všech kategorií léčiv ovlivňujících ischémii myokardu. Jde o skupiny léčiv, jež zvyšují dodávku kyslíku do myokardu (nitráty, beta‑blokátory, dihydropyridiny), snižují spotřebu kyslíku v myokardu (beta‑blokátory, ivabradin, verapamil) či optimalizují metabolismus ischemického myokardu (trimetazidin). Tato léčba ischémie myokardu musí být doplněna léky ovlivňujícími koronární aterosklerózu (statiny) a snižujícími riziko vzniku intrakoronární trombózy (antiagregace).

SUMMARY

This overview describes diagnostic and therapeutic approach to the stable forms of coronary artery disease. Label “stable” has been used for many patients with a different risk of development of major adverse cardiac events. Main predictor of such events is the extent of myocardial ischemia. Therefore it is necessary to stratify all stable patients according to this marker in conservative treatment. Interventional and surgical therapy should be chosen if the extent of myocardial ischemia is more than 10% of all myocardial mass. All types of conservative treatment influencing myocardial ischemia should be used. It means the drugs increasing myocardial perfusion (nitrates, beta‑blockers, dihydropyridines), decreasing myocardial oxygen consumption (beta‑blockers, ivabradine, verapamil) and improving metabolism of ischemic myocardium (trimetazidine). This kind of therapy should be combined with the drugs that can influence coronary atherosclerosis (statins) and decrease the risk of intracoronary thrombosis (antiaggregation).

ÚVOD

Stabilní formy ischemické choroby srdeční (sICHS) zahrnují stabilní anginu pectoris (SAP) a němou ischémii myokardu, které mohou být doprovázeny příznaky srdečního selhání či arytmiemi. Výskyt sICHS stoupá s věkem a v populaci je zaznamenáván u žen ve věku 45–64 let v 5–7 %, ve věku 65–84 let v 10–12 %, u mužů pak ve 4–7 % ve věku 45–64 let a ve 12–14 % ve věku 65–84 let.¹ Je nutno si uvědomit, že stenokardie jsou přítomny jen u části ischemických příhod, z nichž řada může probíhat naprosto asymptomaticky, neboť stenokardie se objevují až po EKG změnách a známkách nejprve diastolické a poté systolické dysfunkce v oblasti ischemického myokardu (tzv. ischemická kaskáda). Proto jsou stenokardie jen nepřesným ukazatelem přítomnosti ischémie myokardu. Evropská doporučení pro revaskularizaci myokardu z roku 2014² přinášejí nový pohled na léčbu stabilních forem ischemické choroby srdeční s výrazným akcentem na volbu léčby podle přítomnosti ischémie a jejího rozsahu,² neboť právě rozsah ischémie je jedním z nejdů­ležitějších prognostických faktorů u nemocných léčených pro sICHS.

ISCHÉMIE MYOKARDU

Mechanismus rozvoje ischémie myokardu

Základním principem rozvoje stabilních forem ischemické choroby srdeční je pozvolný rozvoj nerovnováhy mezi dodávkou kyslíku do myokardu a jeho spotřebou. Postupný rozvoj této nerovnováhy umožňuje využití kompenzačních mechanismů, které napomáhají zlepšení myokardiální perfuze (vazodilatace arteriol a rozvoj kolaterál) či snižují metabolické nároky myokardu (hibernace). Jejich maximální využití však vede k tomu, že zvýšení metabolických nároků myokardu již nemůže být dále kompenzováno, a vede tak k rozvoji ischémie myokardu. Tento proces se klinicky projevuje námahovou anginou pectoris či jejím ekvivalentem ve formě námahové dušnosti způsobené sníženou funkcí ischemického myokardu.

Spotřeba kyslíku v myokardu je dána tvorbou myokardiální tenze, srdeční frekvencí a bazálním metabolismem. Dodávka kyslíku je dána množ­stvím krve, které do myokardu přitéká (za předpokladu fyziologických hodnot koncentrace hemoglobinu a parciálního tlaku kyslíku). Krevní průtok je funkcí systolického tlaku, rozměru koronární tepny a délky srdečního cyklu (levá věn­čitá tepna je plněna převážně v diastole, u pravé věnčité tepny se vzhledem k niž­ší tenzi generované pravou komorou průtok v jednotlivých fázích srdečního cyklu příliš neliší). Pro myokard je typická vysoká extrakce kyslíku v myokardu, která již během zátěže nemůže být zvýšena, a proto je dodávka kyslíku do tkáně limitujícím faktorem pro úroveň metabolismu myokardu.

Koronární řečiště má díky autoregulaci výraznou schopnost reagovat na zvýšené metabolické nároky myokardu zvýšením průtoku (daného vazodilatací a snížením periferní rezistence). Jde o takzvanou koronární rezervu.

Rozsáhlé kompenzační mechanismy, kterými nepostižené koronární řečiště disponuje, prakticky znemožňují rozvoj myokardiální ischémie čistě jen ze zvý­šených nároků myokardu bez přítomnosti koronární aterosklerózy. Ischémie myokardu se tedy může rozvinout pouze v situaci anatomického nebo funkčního postižení koronárního řečiště.

Metabolismus ischemického myokardu

Za situace nedostatečné dodávky kyslíku do pracujícího myokardu dochází k hromadění pyruvátu, který nemůže být přeměněn na acetylkoenzym A. Pyruvát se stává akceptorem protonů pocházejících z Krebsova cyklu a mění se na laktát. Klesající intracelulární pH inhibuje glykolýzu a snižuje tak produkci adenosintrifosfátu (ATP). Náhradním zdrojem energie se pro myokard (vedle laktátu) stává β­oxidace mastných kyselin, jejichž zdrojem jsou buněčné membrány. Beta­oxidace mastných kyselin je ovšem energeticky méně výhodná, protože spotřebovává více kyslíku na výrobu jedné molekuly ATP než glykolýza, a navíc dochází k dalšímu snižování intracelulární­ho pH. Zvyšující se koncentraci protonů se buňka snaží vyřešit jejich výměnou za natriové a kalciové ionty, což vede ke zlepšení intracelulární acidózy. Tato výměna je ovšem energeticky náročná a spotřebovává ATP, kterého je v buňce nedostatek, vede k depleci intracelulárního draslíku, a navíc je zvýšená intracelulární koncentrace kalcia signálem pro apoptózu. Dalším nežádoucím jevem, který je s β­-oxidací mastných kyselin spojen, je poškozování buněčných membrán, které jsou zdrojem mastných kyselin pro tento typ metabolismu. Takto poškozené buňky jsou více ná­chylné k reperfuznímu poškození, které je po revaskularizaci způsobeno rychlým vzestupem množství kyslíku v tkáni po­škozené předchozí ischémií.

Klinické důsledky ischémie myokardu

Pokles pH v myokardu vede k iritaci volných nervových zakončení sympatiku, což je následně vnímáno pacientem jako bolest na hrudi. Právě námahově (či emočně) vázaná bolest na hrudi je typickým příznakem stabilních forem ICHS. Přestože je stabilní angina pectoris obecně vnímána jako méně rizikový příznak, zejména ve srovnání s akutním koronárním syndromem (AKS), nejde o benigní onemocnění. Roční mortalita pacientů se stabilními formami ischemické choroby srdeční je uváděna v rozmezí 1,2–2,4 % a incidence náhlé smrti v rozmezí 0,6–1,4 % ročně. Nefatální infarkt myokardu se vyskytuje u 0,6–2,7 % pacientů. Důležitými faktory, které zhor­šují prognózu nemocných, jsou snížená systolická funkce levé komory, srdeční selhání, postižení více koronárních tepen, rozsáhlejší porucha perfuze myokardu, snížená funkční kapacita, vyšší věk a těžší angina pectoris.¹

Hemodynamicky významná stenóza věnčité tepny je provázena vznikem tlakového gradientu na stenóze. Nižší tlak za stenózou spolu s negativním tlakem provázejícím rychle proudící krev přes stenózu (Bernoulliho efekt) akceleruje progresi aterosklerotického plátu a je stimulujícím faktorem pro proliferaci vasa vasorum (někdy nazývané příhodněji vasa plaquorum) do plátu. Proudění za stenózou ztrácí laminární charakter a stává se turbulentním. Tento typ proudění je rovněž stimulátorem progrese aterosklerotického plátu a mění fenotyp endoteliálních buněk z protizánětlivého a antiagregačního na prozánětlivý a proagregační. Vasa plaquorum jsou zdrojem buněk imunitního systému, které hrají významnou úlohu v progresi aterosklerotického plátu a při změně jeho charakteru ze stabilního na nestabilní (vyznačujícího se vysokou zánětlivou aktivitou). Vasa plaquorum jsou výrazně fragilní a nezřídka vedou ke vzniku krvácení do aterosklerotického plátu, což vede k jeho rychlé progresi. Výsledkem těchto dějů je destabilizace aterosklerotického plátu s výsledným vznikem ruptury plátu, která je rychle následována agregací trombocytů a aktivací koagulační kaskády se vznikem trombu. Tento děj je morfologickým substrátem AKS, ale může rovněž probíhat asymptomaticky. Hojení ruptury plátu a organizace trombu poté vede k progresi stenózy.

Výše popsané děje vysvětlují, proč rozsah ischémie myokardu dobře koreluje se vznikem koronárních příhod a výrazně ovlivňuje prognózu pacienta se stabilní anginou pectoris.³ Sajadieh a spol.⁴ dokonce prokázali, že rozsah ischémie myokardu koreluje se vznikem koronárních příhod i u asymptomatických pacientů bez kardiální anamnézy.

Ischémie myokardu je tak klíčová pro rozvoj klinické manifestace koronární aterosklerózy a  zásadním způsobem ovlivňuje pacientovu prognózu.

Z těchto důvodů je nutno zcela opustit názor, že prognóza pacientů se SAP je dobrá a pro tyto pacienty zcela dostačuje symptomatická terapie, která je více či méně zbaví symptomů anginy pectoris. Na základě dnešních poznatků je třeba změnit tuto strategii léčby pacientů se stabilními formami ICHS a zaměřit se na odstranění či maximální možné sní­žení ischémie myokardu.

Neinvazivní detekce ischémie myokardu

Nejčastějším neinvazivním vyšetřením přítomnosti myokardiální ischémie je bicyklová ergometrie. Hlavní diagnostické EKG změny představují horizontální nebo descendentní deprese úseku ST ≥ 0,1 mV trvající od bodu J alespoň 0,06–0,08 sekundy v jednom nebo více EKG svodech. Patologické klidové EKG nálezy (zejména blokády Tawarových ramének, preexcitace, fibrilace síní či hypertrofie levé komory srdeční) a léč­ba srdečními glykosidy výrazně snižují spolehlivost ergometrického vyšetření. Udává se, že průměrná senzitivita tohoto vyšetření je 68 % a specificita 78 %.⁵ Falešně pozitivní nálezy jsou častější u žen, u pacientů po  aortokoronárním bypassu či u hypertoniků. Obecně se dá říci, že z pohledu stratifikace rizika přítomnosti ischemické choroby srdeč­ní je cenný zejména negativní výsledek. Pacient, který dosáhne dostatečné zátě­že bez klinických projevů myokardiální ischémie (stenokardie), a především bez EKG změn (deprese úseku ST), má velmi nízké riziko ischémie myokardu.

Přesnější diagnostickou metodou je zátěžová scintigrafie myokardu (SPECT) se senzitivitou 93 % a specificitou 79 %.⁶ Zkratka vychází z názvu jednofotonová emisní výpočetní tomografie; SPECT zobrazuje buněčnou perfuzi srdečního svalu při zátěži a v klidu. Za fyziologických podmínek je perfuze myokardu rovnoměrná, bez ložiskových defektů. V případě významné koronární stenózy dochází za stenózou ke snížení koronární rezervy. Pro správné provedení testu je tedy nutné vyvolat maximální vazodilataci v koronárním řečišti. To je možné buď nepřímo, zvýšením metabolických nároků myokardu fyzickou zátěží, nebo farmakologicky, například dobutaminem. Druhou možností je navození vazodilatace přímo pomocí silných vazodilatancií, jakými jsou adenosin, dipyridamol nebo dnes stále častěji užívaný regadenoson, což je selektivní agonista adenosinových receptorů. Na rozdíl od adenosinu má delší poločas, a vede tak k silné a stabilní vazodilataci. Ve stadiu maximální vazodilatace je intravenózně podáno radiofarmakum emitující gama záření (nejčastěji jde o ^99mtechnecium), které snadno proniká do myokardiálních buněk. Záření je detekováno jednou, nebo lépe několika scintilač­ními kamerami, které se otáčejí kolem pacienta. Výsledkem jsou poté tomografické řezy zobrazující myokardiální perfuzi. Pro indikaci koronarografické­ ho vyšetření je nejdůležitějším nálezem reverzibilní porucha perfuze. Ta svědčí pro přítomnost významné koronární stenózy limitující perfuzi myokardu při zátěži. Metoda SPECT může díky schopnosti přesné lokalizace poruchy prokrvení výrazně napomoci se správným určením tzv. culprit léze, tj. stenózy zodpovědné za pacientovy obtíže v případě přítomnosti více angiograficky podobně významných stenóz. Normální nález při vyšetření SPECT přitom prakticky vylučuje přítomnost významné koronární stenózy. Existují ovšem i případy, kdy je výsledek vyšetření zátěžovou scintigrafií myokardu falešně negativní. Je nutno si uvědomit, že SPECT srovnává perfuzi v jednotlivých částech myokardu, a pokud je tato perfuze rovnoměrně snížena (tzv. balancované ischémie, např. u stenózy kmene levé věnčité tepny v kombinaci se stenózou pravé věnčité tepny), je distribuce radiofarmaka rovnoměrná, i když na nižší úrovni aktivity. Falešně pozitivním nálezem může být perfuzní defekt na přední stěně u žen (v případě většího stínění aktivity v oblasti prsů) nebo na spodní stěně u obézních mužů.

Fixní perfuzní defekt je nejčastěji projevem myokardiální jizvy. Jde o situaci, kdy je pracovní myokard (nejčastěji po předchozím infarktu myokardu) nahrazen jen nefunkční jizvou, která radiofarmakum neakumuluje, a je zde tedy nízká aktivita v klidu i při zátěži. Diagnostickým problémem může být tzv. hibernovaný myokard. Jde o dlouhotrvající těžkou ischémii myokardu, která vede k tomu, že je myokard jen minimálně metabolicky aktivní, a proto má malou perfuzi v klidu i při zátěži. V odlišení od jizvy může nejlépe pomoci pozitronová emisní tomografie (PET), nukleární magnetická rezonance (NMR) nebo scintigrafie myokardu za použití ²⁰¹thalia, které je aktivně vychytává­no myokardiálními buňkami, a proto je akumulováno jen ve viabilní tkáni, ale nikoliv v jizvě.

Invazivní detekce ischémie myokardu

Pokud je pacient indikován k provedení selektivní koronarografie (SKG), jsou zobrazeny věnčité tepny nástřikem kontrastní látky a případné stenózy jsou hodnoceny procentuálně ve srovnání s referenčními segmenty.

Po dlouhé roky bylo hlavním kritériem hemodynamicky významné stenózy zúžení lumen o více než 50 % ve srovnání s referenčním segmentem. Tato hodnota vychází ze studií na psech, kde bylo prokázáno, že koronární rezerva výrazně klesá právě od zúžení lumen o více než 50 %.⁷ V posledních letech však byla publikována řada prací, které jednoznačně prokázaly, že korelace mezi angiografickým hodnocením koronárních stenóz a jejich funkčním dopadem je u tzv. hraničních lézí (tj. stenóz v rozmezí 40–70 %) poměrně slabá.⁸ Ve zkratce lze tento nález vysvětlit následovně. Z prací s intravaskulárním ultrazvukem je známo, že takzvaně referen­ční segmenty jsou často rovněž postiženy aterosklerotickým procesem, a proto tento typ hodnocení lézí vede ke srovnávání více postižených míst s méně postiženými. Dalším, a to důležitějším důvodem je vztah mezi velikostí lumen koronární tepny a rozsahem jím zásobovaného myokardu. Funkční významnost koronární stenózy je totiž dána právě poměrem velikosti tepny a rozsahem myokardu, který zásobuje. Malé lumen bude jistě dostatečné pro malou oblast myokardu v případě menší tepny, ale rovněž u větší tepny, která zásobuje oblast, která již neobsahuje takové množství funkční­ ho myokardu, jako tomu bylo za fyziologických podmínek (například po infarktu myokardu). Tento vztah nemůže být žádnou morfologickou metodou hodnocen a je zde třeba použít funkční metody. K nim patří výše popsaná zátěžová scintigrafie a z invazivních metod je to měření frakční průtokové rezervy (FFR).

Vyšetření FFR spočívá v zavedení intrakoronárního vodiče s miniaturizovaným tlakovým čidlem za stenózu a ve srovnání středního tlaku krve za stenózou vůči střednímu aortálnímu tlaku. Zde je třeba vysvětlit, že přestože hovoří­me o hodnocení průtoku v koronárních tepnách, je metoda FFR odvozena z měření krevního tlaku. Vyšetření využívá extrapolaci jednoduchého vztahu mezi napětím a odporem, který je popsán v Ohmově zákoně. Stejně jako průtok elektrického proudu vodičem je průtok koronární tepnou dán podílem tlakového gradientu a  periferního cévního odporu. V případě, že je periferní cévní odpor nízký a stacionární, je průtok přibližně ekvivalentní tlakovému gradientu. Při měření FFR je periferní cévní odpor snižován na minimum intrakoronárním (méně často intravenózním) podáním adenosinu. Za fyziologických okolností je krevní tlak v koronární tepně stejný od ostia až do periferních arteriol, kde teprve dochází k jeho redukci. V případě přítomnosti významné stenó­zy v průběhu epikardiální tepny však dochází za stenózou k poklesu tlaku. Poměr mezi distálním a aortálním tlakem menší než 0,75 jednoznačně svědčí o hemodynamicky významné stenóze. Stenózy s hodnotou vyšší než 0,8 jsou spojeny s dobrou prognózou a jsou indikovány ke konzervativní léčbě. Hodnoty v rozmezí 0,75–0,8 spadají do takzvané šedé zóny, nicméně randomizované studie prokázaly přínos koronárních intervencí u pacientů s FFR menší než 0,8.⁹

V posledních dvou letech se začíná používat pro hemodynamické hodnocení lézí metoda zvaná iFR (instantaneous wave­free ratio).¹⁰ Jde o metodu, která pro určení hemodynamické vý­znamnosti rovněž používá poměr tlaků před a za stenózou za použití stejného intrakoronárního vodiče jako pro FFR; na rozdíl od FFR není třeba k navození vazodilatace adenosin a vyšetření je mnohem rychlejší (vyžaduje pouze pět komplexů QRS). Metoda iFR vychází z poznatku, že v průběhu každé diastoly dochází v určitém okamžiku k minimalizaci intramyokardiální rezistence. V experimentálních pracích bylo proká­záno, že pokles intramyokardiální rezistence v průběhu diastoly je zcela srovnatelný s jejím poklesem po podání adenosinu. Ze studií srovnávajících FFR a iFR vyplývá, že se iFR shoduje s FFR přibliž­ně v 80 %. V oblasti hraničních hodnot, které indikují provedení či neprovedení koronární intervence, je ale shoda výrazně nižší (cca 50 %).¹¹ Mimo tuto oblast dosahuje shoda naopak více než 90 %. Z tohoto důvodu se v současné době upřednostňuje tzv. hybridní přístup, který v oblasti kolem hraničních hodnot pro iFR (0,86–0,93) doporučuje použít měření frakční průtokové rezervy. V pří­padě hodnot mimo toto rozmezí je mož­no rozhodnout o další strategii výkonu jen na základě výsledku iFR, neboť zde existuje 95% korelace s hodnotami zjiš­těnými pomocí FFR.

STRATIFIKACE RIZIKA PŘÍTOMNOSTI VÝZNAMNÉ ICHS

Základním přístupem k léčbě pacientů se stabilními formami ischemické choroby srdeční je správná stratifikace rizika. Podrobný návod je popsán v Souhrnu Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu stabilní ischemické choroby srdeční z roku 2013.¹ Principem je odhad úrovně rizika pacienta na základě symptomatologie (typické versus netypické obtíže), přidružení kardiovaskulární patologie (dysfunkce levé komory, patologická EKG křivka, přítomnost ischemické choroby dolních končetin, stav po iktu), rizikových faktorů pro aterosklerózu (arteriální hypertenze, diabetes, kouření, hypercholesterolémie, rodinná anamnéza). Na základě těchto jednoduše získatelných údajů lze poté rozdělit pacienty do tří skupin:

| vysoké riziko přítomnosti ICHS (tito pacienti by měli být odesláni k provedení selektivní koronarografie bez dalšího vyšetřování);

| střední riziko přítomnosti ICHS (zde je doporučováno provedení zátěžových vyšetření schopných verifikovat přítomnost ischémie myokardu, jako je zátěžová scintigrafie myokardu, eventuálně provést CT koronarografii);

| nízké riziko přítomnosti ICHS (u těchto nemocných je třeba hledat jinou etiologii jejich obtíží a k vyloučení ICHS stačí jednodušší metody, jako je prostá bicyklová ergometrie, nebo případně rovněž CT koronarografie).

Tato stratifikace rizika pacientů vede k racionální indikaci provedení selektivní koronarografie, kdy pacienti s vyšším rizikem nečekají na výkon s potenciálně závažným nálezem nedostatečně léčeným konzervativní léčbou, a na druhé straně pracoviště intervenční kardiologie nejsou přetížena nemocnými s nízkým rizikem a vysokým procentem negativních nálezů. Tato problematika byla dobře dokumentována v kanadské studii, která retrospektivně hodnotila výskyt normálního nálezu při SKG u téměř 9 000 nemocných. Výskyt normálního koronarografického nálezu se pohyboval od 18,4 % až do těžko uvěřitelných 76,9 %, přičemž nižší hodnoty pocházely z akademických nemocnic a vysoké z oblastních nemocnic, které zřejmě z různých příčin nedbají na správnou rizikovou stratifikaci nemocných před vyšetřením.¹² Je dobré připomenout, že i běžná diagnostická koronarografie má svá rizika s výskytem vážnějších komplikací nižším než 1 % vyšetření a výskyt významných krvácivých komplikací se popisuje přibližně u 2–4 % vyšetření¹³ (tento počet je ovšem dnes snižován rostoucím počtem vyšetření z radiálního přístupu).

LÉČBA

V léčbě ischémie myokardu je možno vycházet ze tří směrů, které nám moderní terapeutické možnosti přinášejí, a v případě jejich neúčinnosti lze ještě použít alternativní paliativní možnosti. Jde o:

| zvýšení perfuze myokardu,

| snížení metabolických nároků myokardu,

| ovlivnění metabolismu ischemického myokardu (obr. 1).

Zvýšení perfuze myokardu konzervativní léčbou

Ke zvýšení perfuze myokardu může krátkodobě vést podání vazodilatačních látek, jakými jsou nitráty či blokátory kalciových kanálů. Vazodilatační léčba je důležitou součástí konzervativní léčby ischémie myokardu, neboť spasmy koronárních tepen se (často intermitentně) podílejí na výsledné závažnosti stenózy. Vazodilatancia jsou zásadní léčbou u variantní anginy pectoris, která je způsobena koronárními spasmy na tepnách s jen minimální, či dokonce s vůbec žádnou aterosklerózou. U pacientů s koronárními spasmy je ještě více než u ostatních pacientů s ICHS nutné zanechání kouření, neboť nikotin koronární spasmy výrazně zhoršuje.¹⁴ Z dalších látek, které akcelerují koronární spasmy, je nutno zmínit kokain, jehož užívání v České republice v posledních letech spíše narůstá.

Zvýšení perfuze myokardu revaskularizační léčbou

Hlavní metodou pro zvýšení perfuze myokardu je revaskularizační léčba, a to jak perkutánní, tak chirurgická. Tyto metody se v zásadě liší přístupem k řešení koronárního postižení. Perkutánní léčba směřuje k dilataci koronárních stenóz (v naprosté většině případů pomocí implantace koronárních stentů), zatímco chirurgická léčba využívá přemostění postižených segmentů pomocí tepenných či žilních bypassů a vlastní aterosklerotické postižení vůbec neovlivňuje. Dokonce je zhoršuje, neboť zpomalení průtoku postiženým segmentem koronární tepny po jeho přemostění vede k akceleraci aterosklerotického procesu. Akutní uzávěr bypassu je proto dramatickým stavem, neboť nativní řečiště již bývá výrazně postiženo a skýtá jen malou možnost krevního zásobení myokardu. Volba konkrétního typu revaskularizace je vždy doménou úzké spolupráce intervenčního kardiologa a kardiochirurga a kromě typu postižení ji ovlivňují další faktory, jako jsou věk pacienta a jeho celkový stav, komorbidity, očekávaná délka života a v neposlední řadě i pacientovy preference. Ve zkratce lze říci, že chirurgická léčba je vhodnější v následujících případech:

| pacienti s mnohočetným koronárním postižením, preferenčně v proximálních či alespoň středních částech koronárních tepen,

| diabetici s vícečetným koronárním postižením,

| pacienti s postižením proximální části ramus interventricularis anterior (zejména pokud jde o rozsáhlé postižení zahrnující i diagonální větve),

| pacienti s mnohočetným koronárním postižením se sníženou funkcí levé komory,

| pacienti s koronárním postižením v kombinaci s významnou operabilní chlopenní vadou.

V naprosté většině případů je dnes revaskularizační léčba indikována na základě angiografického vyšetření. Ovšem s nárůstem důkazů o nízké korelaci mezi hodnotami zjištěnými angiografickým vyšetřením a měřením frakční průtokové rezervy u lézí (korelace se pohybuje v rozmezí 40–70 %) stoupá počet indikací podložených průkazem hemodynamické významnosti koronárních lézí. Tento postup je plně schvalován současnými doporučeními.

Studie s měřením frakční průtokové rezervy a zátěžovou scintigrafií myokardu podávají jasný doklad o tom, že nemocní bez přítomnosti ischémie myokardu mají dobrou prognózu a intervence u těchto nemocných (byť i při angiograficky významném nálezu) nepředstavují žádný přínos. Studie, která srovnávala intervenční a konzervativní léčbu u pacientů se stabilní anginou pectoris ve vztahu k rozsahu ischémie myokardu, jednoznačně prokázala, že nemocní s významnou ischémií, to znamená s rozsahem ischemického myokardu více než 10 % (resp. ve studii 12,5 %), mají jednoznačný prospěch z intervenční léčby.¹⁵ Ta totiž ve srovnání s léčbou konzervativní lépe snižuje rozsah ischémie.¹⁶ Přínos měření frakční průtokové rezervy pro pacienty je dán eliminací dvou typů chyb, ke kterým může dojít při angiografickém hodnocení koronárních stenóz. V případě intervence hemodynamicky nevýznamné léze je pacient zbytečně vystaven riziku periprocedurálních komplikací (nejčastěji jde o drobnou myokardiální lézi nebo uzávěr periferní větve) a v pozdější fázi hrozí pacientovi riziko vzniku restenózy ve stentu či velmi obávané trombózy ve stentu. Navíc zbytečné užívání duální antiagregace zvyšuje riziko krvácení. Druhým typem chyby je nerozpoznání hemodynamicky významné stenózy a její ponechání bez intervence. Pětinásobně se tak zvyšuje riziko vzniku akutní koronární příhody, která může mít závažné následky.

V literatuře existuje řada prací, které srovnávají konzervativní a intervenční léčbu u nemocných se stabilní anginou pectoris. Neznámější z nich je studie COURAGE.¹⁷ Z těchto studií vyplývá, že koronární intervence ve srovnání s konzervativní léčbou přinášejí větší úlevu od anginózních obtíží, nicméně nemají žádný dopad na pacientovu prognózu, neboť nesnižují výskyt infarktu myokardu či úmrtí z kardiálních příčin. Proto je v mnoha doporučeních kladen důraz na konzervativní léčbu a teprve tehdy, když není farmakoterapie dostatečně účinná, je pacient indikován k provedení koronární angiografie. Je si však nutno uvědomit, že tyto studie zařazovaly pacienty s nízkým rizikem (angina pectoris nízké třídy dle Canadian Cardiovascular Society [CCS], ejekční frakce levé komory převyšující 50 %, nepřítomnost komorbidit) a po vyloučení rizikového koronárního nálezu.

Perkutánní koronární intervence

V rámci perkutánních intervencí volí kardiolog mezi prostou balonkovou dilatací (dnes užívanou velmi vzácně) a implantací koronárních stentů. Ty mohou na svém povrchu obsahovat látky snižující proliferační aktivitu endoteliálních buněk. Jde o lékové stenty. Jejich výhodou je menší riziko vzniku restenózy, nevýhodou mírně vyšší riziko vzniku trombózy ve stentu. Tato problematika však stále ještě není dostatečně objasněna, a proto je vždy na zvážení každého intervenčního kardiologa, jaký typ stentu u konkrétního pacienta zvolí a jakou délku antiagregační léčby doporučí. Obecně lze říci, že po implantaci „nelékového“ stentu je doporučována duální antiagregace (DAPT) po dobu jednoho měsíce a při použití lékových stentů se doporučuje doba 6–12 měsíců.

Ohledně stentů je třeba zmínit ještě jednu novou technologii, která se možná bude používat stále častěji. Jde o tzv. biodegradabilní stenty (BVS). Tyto stenty nejsou vyrobeny z kovu, ale z polylaktonu v kombinaci s antiproliferační látkou, která snižuje riziko vzniku restenózy ve stentu do jeho degradace, ke které dojde během dvou až tří let. Celý koncept používání těchto stentů se nazývá obnova tepny (vessel restoration therapy) a spočívá v tom, že implantace stentu vede k odstranění koronární stenózy. Následně dojde v komprimovaném plátu k řadě změn, jejichž výsledkem je fibrotizace plátu, která jej stabilizuje, takže tento plát již nebude moci být morfologickým substrátem vzniku AKS. Následně dojde k degradaci stentu a v optimálním případě i k obnově vazomotoriky cévní stěny, která bude opět schopna reagovat na vazokonstrikční čí vazodilatační podněty. Biodegradabilní stenty mají však i nevýhody. Vzhledem k tomu, že nejsou tvořeny kovem, mají menší radiální sílu. Nehodí se proto do kalcifikovaných lézí a nelze je použít pro tzv. přímý stenting, tedy pro implantaci stentu bez predilatace balonkem. Výkony jsou proto někdy komplikovanější, delší a dlouhodobé výsledky zatím nejsou k dispozici. Podávání DAPT je u pacientů s biodegradabilními stenty doporučováno v rozmezí 6–12 měsíců.¹⁸ Teprve čas ukáže, zda skutečně jde o novou éru v intervenční kardiologii.

Problematika duální antiagregace

Každý pacient s ICHS má užívat antiagregační léčbu, která snižuje riziko vzniku intrakoronární trombózy, a tím riziko vzniku akutního koronárního syndromu. Základním přípravkem je zde kyselina acetylsalicylová (ASA) podávaná v dávce 100 mg denně. Tato léčba vede ke zvýšení rizika zejména gastrointestinálního krvácení. Toto riziko je však menší než riziko vzniku AKS u nemocných se SAP. Na druhé straně však zvýšení rizika krvácení (u velkého krvácení je to z 0,07 % na 0,1 %/rok) nepřevyšuje snížení rizika vzniku AKS v populaci (z 0,56 % na 0,51 %/rok),¹⁹ a proto není antiagregační léčba indikována v primární prevenci ICHS, a to ani u osob s vyšším kardiovaskulárním rizikem. Navíc podávání ASA v primární prevenci snižuje sice výskyt ischemických cévních mozkových příhod (CMP), ale za cenu zvýšeného rizika vzniku hemoragických CMP. V případě intolerance ASA je namístě podávání clopidogrelu.

Ovlivnění účinnosti clopidogrelu konkomitantní medikací

V řadě prací a doporučení je velmi diskutována otázka inhibice antiagregačního účinku clopidogrelu konkomitantní medikací. Clopidogrel patří do skupiny thienopyridinů, jejichž mechanismem účinku je inhibice destičkového receptoru pro adenosindifosfát označovaného jako P2Y₁₂. Clopidogrel musí však být nejprve hydrolyzován a poté oxidován na cytochromu P 450 (na jeho podjednotce CYP2C19). Na tomto cytochromu může kompetovat s řadou dalších látek, které tak mohou zpomalovat jeho aktivaci. Jde především o inhibitory protonové pumpy (omeprazol, esomeprazol), blokátory H₂-receptorů (cimetidin), antidepresiva (fluoxetin, fluvoxamin, moclobemid), antiepileptika (carbamazepin), antibiotika (ofloxacin, chloramphenicol). Široce je diskutován zejména vztah mezi omeprazolem a aktivací clopidogrelu, protože omeprazol je často používán ke snížení rizika vzniku krvácení do gastrointestinálního traktu při duální antiagregaci. V podmínkách in vitro lze skutečně prokázat významnou inhibici antiagregačního účinku clopidogrelu při současném užívání omeprazolu.²⁰ Ve velkých studiích COGENT²¹ a TRITON TIMI 38²² však nikdy nebylo prokázáno, že by tato inhibice vedla ke zvýšenému výskytu koronárních příhod. Racionálním doporučením je tedy používat gastroprotekci u pacientů s anamnézou vředové choroby žaludku nebo u nemocných s dyspepsií při léčbě clopidogrelem. Spíše než omeprazol je pak doporučován pantoprazol, který aktivaci clopidogrelu inhibuje méně než omeprazol. Další možnou variantou je famotidin.

Antiagregace u pacientů indikovaných k antikoagulační léčbě

Další problematickou skupinou pacientů jsou nemocní, u kterých je nutno podávat antikoagulační léčbu (pacienti s mechanickými chlopenními náhradami, s recidivující či chronickou fibrilací síní, pacienti po plicní embolii) a jsou po koronární intervenci s implantací stentu. U těchto nemocných je indikována kombinace DAPT s chronickou antikoagulační léčbou. Tato kombinace však logicky výrazně zvyšuje riziko krvácivých komplikací. Ve studii WOEST²³ bylo prokázáno, že trojkombinační léčba (tj. ASA, clopidogrel, perorální antikoagulace) ve srovnání s dvojkombinací (clopidogrel, perorální antikoagulace) významně zvyšuje riziko krvácení (44,4 % vs. 19,4 % za rok, p < 0,0001), přičemž riziko vzniku sledovaných příhod (úmrtí, infarktu myokardu, CMP, nutnosti revaskularizace a vzniku trombózy ve stentu) se nelišilo, ba dokonce bylo v některých kategoriích nesignifikantně vyšší (např. výskyt infarktu myokardu s elevací úseku ST [STEMI] 1,1 % vs. 0,4 %, infarktu myokardu bez elevací úseku ST [NSTEMI] 3,5 % vs. 2,9 %, trombózy ve stentu 3,2 % vs. 1,4 %). Je to dáno skutečností, na kterou se často zapomíná. Krvácivé komplikace u pacientů po koronárních intervencích významně ovlivňují prognózu nemocných. Krvácení vede k aktivaci koagulačních systémů, které pak zvyšují riziko vzniku AKS. Krvácení dále snižuje dodávku kyslíku do myokardu a současně zvyšuje jeho spotřebu při kompenzatorní tachykardii. Z těchto důvodů bude u většiny pacientů po koronárních intervencích pro stabilní anginu pectoris, u nichž je současně indikace k perorální antikoagulaci, vhodnější podávat dvojkombinaci clopidogrelu a perorální antikoagulace. Za zmínku v této souvislosti jistě stojí i nová antiagregancia, jakými jsou prasugrel a ticagrelor. S těmi se bude praktický lékař setkávat spíše u nemocných po akutním koronárním syndromu. Tato antiagregancia jsou účinnější než clopidogrel, léčba těmito přípravky je proto logicky provázena větším rizikem krvácení a z uvedených důvodů jsou kontraindikovány pro trojkombinační léčbu.

Nemalé procento pacientů (6–8 %) s chronickou antikoagulační léčbou je indikováno k provedení koronární intervence. Podle současných evropských doporučení je nutno vždy zhodnotit riziko krvácení pro individuálního pacienta (například podle skórovacího sy stému HAS-BLED). Pacienti se stabilním onemocněním s nižším rizikem krvácení (skóre HAS-BLED max. 2) a s vyšším rizikem vzniku tromboembolických komplikací (pacienti s fibrilací síní a se skóre CHA₂DS₂-VASc ≥ 2, nemocní s mechanickou srdeční chlopní, pacienti s nutností antikoagulace pro plicní embolii či s hlubokou žilní trombózou) by měli jeden měsíc užívat trojkombinační léčbu a poté maximálně jeden rok dvojkombinační léčbu (antikoagulace + clopidogrel). Rozumný postup zřejmě představuje kombinování antikoagulace s clopidogrelem po dobu, kdy by byla doporučována duální antiagregace pro nemocné bez antikoagulace. To znamená minimálně čtyři týdny po implantaci nelékového stentu a 6–12 měsíců po implantaci lékového stentu. Po této době je doporučována kombinace antikoagulace a redukované dávky kyseliny acetylsalicylové (50–100 mg denně). V rámci antikoagulační léčby je nutno pečlivě udržovat hodnotu INR v rozmezí 2,0–2,5 (2,0–3,0 u pacientů s mechanickou srdeční chlopní). V případě používání nových antikoagulancií je vhodné podávat nižší doporučované dávky (dabigatran 110 mg 2× denně, rivaroxaban 15 mg denně a apixaban 2,5 mg denně). Pacienti by měli užívat inhibitory protonové pumpy. U těchto nemocných rovněž není vhodné používat nové inhibitory receptoru P2Y12, jakými jsou prasugrel či ticagrelor.² U pacientů s non-valvulární fibrilací síní a nízkým rizikem tromboembolických komplikací (skóre CHADS2 < 2) bude možná dostatečné podávat pouze duální antiagregaci bez antikoagulační terapie. Tuto strategii v současné době zkoumá multicentrická studie MUSICA-2.

Přerušení antikoagulační léčby

Je rovněž nutno zdůraznit nebezpečí náhlého přerušení duální antiagregační léčby po implantaci stentu, které je z různých důvodů indikováno. Přerušení duální antiagregační léčby je spojeno s vyšším rizikem vzniku intrakoronární trombózy ve stentu. Toto riziko je vyšší u pacientů, u kterých je důvodem přerušení DAPT operace, která sama o sobě aktivuje ko a gulační kaskádu, a nedostatečně endotelizovaný stent je místem, kde k tvorbě trombu může snadno dojít. Perioperační infarkt myokardu může být někdy hůře diagnostikovatelný pro nepřítomnost obtíží pacienta během anestezie a horší kvalitu perioperačního EKG; nezřídka se stává, že je infarkt rozpoznán až v pooperačním období pro elevaci kardiálních markerů, EKG změny svědčící již o prodělaném infarktu či pro sníženou funkci levé komory. Léčebné možnosti jsou však v této fázi již prakticky nulové.

Z obecného pohledu je jistě nejlepší variantou odložit operaci na dobu, kdy podávání DAPT již nebude nutné. Pokud to však není možné, je nutno postupovat individuálně a porovnat riziko z hrozícího krvácení a ze vzniku trombózy ve stentu.²⁴ Řadu chirurgických zákroků je možno provést za pokračování duální antiagregace, kdy lze v případě rozvoje krvácení i přes šetrnou operační techniku krevní destičky doplnit. Ve většině případů je situace řešena přerušením duální antiagregace 5–7 dnů před termínem operace. V této době je podáván nízkomolekulární heparin alespoň v preventivní dávce. U rizikovějších pacientů (nemocní po implantaci lékových stentů, pacienti po intervenci kmene levé věnčité tepny či proximálních částí dominantních tepen nebo pacienti s anamnézou trombózy ve stentu) by se vždy mělo jednat o dávku léčebnou. V den operace není antikoagulační léčba podána a první pooperační den je buď pokračováno v podávání antikoagulace, nebo je již znovu zahájena duální antiagregační léčba. Zde spočívá zodpovědnost na ošetřujících lékařích v nemocničním zařízení. Po propuštění pacienta z nemocnice by měl praktický lékař vždy zkontrolovat, zda pacient duální antiagregaci znovu užívá. Pokud tomu tak není, je třeba se přesvědčit, zda byla pacientovi sdělena jasná doporučení, kdy bude možné duální antiagregační léčbu opět zahájit.

Farmakologické ovlivnění metabolismu ischemického myokardu

Další možností v léčbě ischémie myokardu je ovlivnění metabolismu. Z léčiv, která snižují metabolické nároky myokardu, je třeba zmínit beta-blokátory a blokátory kalciových kanálů typu I_Ca-L(verapamil, diltiazem). Obě skupiny léčiv snižují tepovou frekvenci, což vede jak k nižší spotřebě kyslíku v myokardu, tak k jeho zvýšené dodávce díky prodloužení diastoly (která je hlavní částí srdečního cyklu pro průtok v koronárních tepnách). Hodnota srdeční frekvence je jedním z faktorů, které ovlivňují patofyziologii ICHS. Zvýšená srdeční frekvence u pacientů s ICHS je spojena s vyšším kardiovaskulárním rizikem, zejména s vyšším rizikem infarktu myokardu. Snížení srdeční frekvence selektivní inhibicí iontových kanálů pro draslík (I_f) v sinusovém uzlu lze dosáhnout použitím ivabradinu, který zpomaluje spontánní depolarizace v pacemakerových buňkách sinoatriálního uzlu. Výsledkem je zpomalení poklesu negativního napětí k prahovým hodnotám, čímž dochází ke snížení frekvence tvorby impulsů vedoucích k srdečnímu stahu.²⁵ U pacientů s ICHS a sníženou funkcí levé komory vede zpomalení srdeční frekvence ivabradinem ke snížení počtu anginózních atak provázenému nižší spotřebou nitrátů, a tím k lepší kvalitě života.

Léčivem, které zasahuje přímo do metabolismu myokardu, je trimetazidin. Jeho hlavním mechanismem působení je zásah do energetického metabolismu buňky na úrovni mitochondrií, kde částečně inhibuje klíčový enzym pro β-oxidaci mastných kyselin 3-ketoacyl CoA thiolázu (3-CAT), a tím přesunuje metabolismus zpět ke glykolýze. Tato změna metabolismu ischemické buňky vede k účinnějšímu využívání zbytkového kyslíku, k poklesu intracelulární acidózy a rovněž ke zvýšení odolnosti buněčné membrány, které je dáno snížením její degradace jakožto zdroje mastných kyselin pro β-oxidaci (obr. 2).

Velkou výhodou trimetazidinu je jeho hemodynamická neutralita. Trimetazidin je používán jako antianginózní a antiischemický lék většinou v kombinaci s klasickými antianginózními léčivy, především s beta- blokátory, kde je jeho účinek výrazně aditivní. Možné je jeho použití také v kombinaci s ostatními hemodynamicky působícími léčivy, jako jsou blokátory kalciových kanálů nebo nitráty.²⁶ Trimetazidin snižuje počet rekurentních anginózních obtíží po perkutánních koronárních intervencích (PCI) u diabetiků s anginou pectoris a s rozsáhlým koronárním postižením.²⁷

Trimetazidin rovněž zvyšuje odolnost tkání vůči ischemicko-reperfuznímu poškození. U pacientů s anginou pectoris léčených trimetazidinem je dokumentováno snížení elevace koncentrací troponinu po PCI.²⁸ Bylo prokázáno, že u diabetiků s anginou pectoris snižuje výskyt němých i symptomatických ischémií během 24hodinového EKG monitoringu.²⁹ Účinek originálního trimetazidinu u nemocných po PCI je nyní sledován v mezinárodní morbiditně- mortalitní klinické studii ATPCI, která probíhá i v České republice.

Metaanalýzy randomizovaných studií, které hodnotily účinek trimetazidinu v léčbě nemocných se stabilní anginou pectoris, prokázaly snížení výskytu anginózních záchvatů, prodloužení času do objevení se depresí úseku ST při ergometrickém vyšetření, zvýšení ejekční frakce a snížení systolického objemu levé komory srdeční.^30–32

Trimetazidin je metabolicky neutrální a je velmi dobře snášen. Jediným vážnějším, avšak ojedinělým nežádoucím účinkem jsou parkinsonské příznaky, syndrom neklidných nohou, tremor a nestabilní chůze. Vztah mezi těmito příznaky a léčbou trimetazidinem nebyl stále ještě jednoznačně prokázán a je předmětem dalšího výzkumu. Nicméně podávání trimetazidinu je kontraindikováno u nemocných s Parkinsonovou chorobou.

Alternativní paliativní techniky

V případě, že výše uvedenými léčebnými postupy není možné pacientovi ulevit od obtíží ani snížit rozsah ischémie myokardu, lze nemocného odeslat do specializovaných center, která mohou nabídnout alternativní možnosti – míšní stimulaci či horní hrudní sympatektomii.³³ Míšní stimulace spočívá v subkutánní implantaci neurostimulátoru se stimulační elektrodou zaváděnou epidurálně do oblasti C7–Th 1. Neurostimulace vede nejen ke snížení výskytu anginózních epizod, ale i ke snížení rizika výskytu asymptomatických epizod ischémie. Mechanismus účinku není zcela jasný. Hovoří se o ovlivnění vedení bolesti v oblasti tractus spinothalamicus a o zvýšení produkce endorfinů.³⁴ Principem horní hrudní sympatektomie je chemická destrukce distální třetiny ganglion stellatum. Výkon prokazatelně snižuje frekvenci anginózních obtíží a zlepšuje toleranci zátěže.³⁵

ZÁVĚR

Moderní přístup k léčbě nemocných se stabilními formami ICHS je založen především na průkazu ischémie myokardu a na zhodnocení jejího rozsahu. Tyto faktory ovlivňují prognózu pacienta a je prokázáno, že s narůstajícím rozsahem ischémie myokardu roste pozitivní účinek revaskularizační léčby. Je však třeba neustále zdůrazňovat, že ateroskleróza je systémové onemocnění, které není nijak ovlivněno ošetřením jedné či více stenóz. Ischémie myokardu je důsledkem přítomnosti koronární stenózy v kombinaci s endoteliální dysfunkcí, prozánětlivým či prokoagulačním stavem a úrovní metabolismu myokardu. Proto musí být léčba nemocných komplexní, od intervence rizikových faktorů a ovlivnění životního stylu přes farmakoterapii ovlivňující jak vývoj aterosklerózy, tak metabolismus myokardu až po správně indikovanou revaskularizační léčbu.

Tato práce byla podpořena grantem IGA 2012 NT/13224.

LITERATURA

1. Želízko M, Toušek F, Skalická H. Summary of the 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2014;56:e259–e273.

2. Windecker S, Kolh P, Alfonso F. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J 2014;35: 2541–2619.

3. Beller GA, Zaret B. Contributions of nuclear cardiology to diagnosis and prognosis of patients with coronary artery disease. Circulation 2001;10:1465–1478.

4. Sajadieh A, Nielsen OW, Rasmussen V, et al. Prevalence and prognostic significance of daily-life silent myocardial ischaemia in middle-aged elderly subjects with no apparent heart disease. Eur Heart J 2005;26:1402–1409.

5. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013;34:2949–3003.

6. Metelková I, Kamínek M, Ostřanský J, et al. Senzitivita a specificita zátěžového gated SPECT-zobrazení myokardu pro detekci ischemické choroby srdeční: validace nálezů pomocí koronarografie. Cor Vasa 2008;50:191–194.

7. Gould KL, Kelley KO. Physiological significance of coronary flow velocity and changing stenosis geometry during coronary vasodilation in awake dogs. Circ Res 1982;50:695–704.

8. Park SJ, Kang SJ, Ahn MJ, et al. Visual-functional mismatch between coronary angiography and fractional flow reserve. JACC CV Interv 2012;5:1029–1036.

9. Pijls N, Fearon W, Tonino P, et al., for the FAME Study Investigators. Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Guiding Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Multivessel Coronary Artery Disease 2-Year Follow-Up of the FAME (Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation) Study. J Am Coll Cardiol 2010;55: 2816–2821.

10. Sen S, Escaned J, Malik IS, et al. Development and validation of a new adenosine-independent index of stenosis severity from coronary wave-intensity analysis: results of the ADVISE study. J Am Coll Cardiol 2012;59:1392–1402.

11. Petraco R, van de Hoef TP, Nij jer S, et al. Baseline Instantaneous Wave-Free Ratio as a Pressure-Only Estimation of Underlying Coronary Flow Reserve: Results of the JUSTIFY-CFR Study. Circ Cardiovasc Interv 2014;7:492–502.

12. Levitt K, Guo H, Wijeysundera HC, et al. Predictors of normal coronary arteries at coronary angiography. Am Heart J 2013;166:694–700.

13. Burrito F, Train C, Mazzari MA, et al. Vascular complications and access crossover in 10,676 transradial percutaneous coronary procedures. Am Heart J 2012;163:230–238.

14. Ambrose J, Barua R. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update. J Am Coll Cardiol 2004;43:1731–1737.

15. Hachamovitch R, Rozanski A, Shaw LJ, et al. Impact of ischaemia and scar on the therapeutic benefit derived from myocardial revascularization vs. medical therapy among patients undergoing stress-rest myocardial perfusion scintigraphy. Eur Heart J 2011;32:1012–1024.

16. Prasad A, Rihal C, Holmes DR Jr. The COURAGE trial in perspective. Catheter Cardiovasc Interv 2008;72:54–59.

17. Boden W, O’Rourke R, Teo K, et al. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007;356:1503–1516.

18. Scheller B. Antithrombocytic therapy and PCI. Duration of therapy after DCB/stents/scaffolds. Herz 2014;39:819–821.

19. Antithrombotic trialists (ATT) collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009;373:1849–1860.

20. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. JACC 2008;51:256–260.

21. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. COGENT investigators. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363:19098–19117.

22. O’Donoghue M, Braunwald E, Antman EM, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomized trilas. Lancet 2009;374:989–997.

23. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomized, controlled trial. Lancet 2013;381:1107–1115.

24. Chassot PG, Delabays A, Spahn DR. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007;99:316–328.

25. Bultas J. Ivabradin – první zástupce nové skupiny bradinů. Remedia 2005;15:187–190.

26. Hradec J. Co by měl praktický lékař vědět o trimetazidinu. Kap Kardiol 2012;4:82–88.

27. Xu X, Zhang W, Zhgou Y, et al. Effect of trimetazidine on recurrent angina pectoris and left ventricular structure in elderly multivessel coronary heart disease patients with diabetes mellitus after drug-eluting stent implantation: a single-center, prospective, randomized, double-blind study at 2-year follow-up. Clin Drug Invest 2014;34:251–258.

28. Bonello L, Sbragia P, Amabile N, et al. Protective effect of na acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention. Heart 2007;93:703–707.

29. Yoon JW, Cho BJ, Park HS, et al. Differential effects of trimetazidine on vascular smooth muscle cell and endothelial cell in response to carotid artery balloon injury in diabetic rats. Int J Cardiol 2013;167:126–133.

30. Belardinelli R, Solenghi M, Volpe L, Purcaro A. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect. Eur Heart J 2007;28:1102–1108.

31. Marzilli M, Klein WW. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double- -blind controlled trials. Coron Artery Dis 2003;14:171–179.

32. Hu B, Li W, Chen T, Guo J. Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin Cardiol 2011;34:395–400.

33. Weindl M. Léčba nemocný ch s nerekonstruovatelný m nálezem na věnčitý ch tepnách. Kardiol Rev 2003;3:135–137.

34. Hautvast RW, Blanksma PK, DeJongste MJ, et al. Effect of spinal cord stimulation on myocardial blood flow assessed by pozitron emission tomography in patients with refractory angina pectoris. Am J Cardiol 1996;77:462–467.

35. Wettervik C, Claes G, Drott C, et al. Endoscopic transthoracic sympathectomy for severe angina. Lancet 1995;345:97–98.

Zdroj: