Stabilní angina pectoris a současné možnosti její léčby

Souhrn

Ischemická choroba srdeční představuje stále vedoucí příčinu mortality a invalidizace populace rozvinutých zemí. Angina pectoris představuje její nejčastější manifestaci a značně přispívá k tomuto zdravotně-sociálnímu dopadu. Chronická stabilní angina pectoris zhoršuje nejen funkční kapacitu a kvalitu života postiženého pacienta, ale také jeho celkovou životní prognózu. Navzdory současnému rozsahu revaskularizačních procedur i účinné farmakoterapii v sekundární prevenci má stabilní angina pectoris vysokou prevalenci. Proto je velmi žádoucí vyvíjet nové třídy antianginózních léčiv.

Klíčová slova: angina pectoris
- epidemiologie
- léčba
- ranolazin

Summary

Coronary heart disease is the leading cause mortality and invalidity in developed countries, angina pectoris represents its most prevalent manifestation and contributes to a considerable proportion if its burden. Chronic stable angina pectoris impairs functional capacity, quality of life and is also associated with decreased life expectancy. Despite the wide use myocardial revascularization procedures and medical therapies in secondary prevention, angina remains highly prevalent. Therefore is highly suitable to develop the new classes of anti-anginal drugs.

Key words: angina pectoris
- epidemiology
- treatment
- ranolazine

__________________________________________________________________________________________________________________

Úvod

Stabilní angina pectoris je jedna ze základních klinických manifestací chronické ischemické choroby srdeční (ICHS). Představuje syndrom charakterizovaný bolestí či diskomfortem na hrudi, avšak patofyziologicky jde o stav bez ruptury sklerotického plátu, charakteristické naopak pro akutní koronární syndrom. Pro diagnostiku stabilní anginy pectoris je důležitá predikovatelnost či opakovatelnost potíží během či v návaznosti na fyzickou nebo emocionální zátěž, potíže se dále typicky zhoršují v chladu či po jídle a mizí po zklidnění či sublinquálním podáním nitroglycerinu.

Chronická stabilní angina pectoris postihuje ve většině vyspělých zemí až 5 % populace starší 40 let (což například jenom ve Spojených státech amerických představuje 9,1 milionů osob), významně zhoršuje kvalitu života a má i značný socioekonomický dopad z hlediska předčasné invalidizace postižené populace. Daleko důležitější je však mortalitní dopad stabilní anginy pectoris, který je navíc hrubě závislý na stupni fyzické limitace spojené s anginózními potížemi.

Studie zahrnující 8 908 prospektivně sledovaných pacientů se stabilizovanou ICHS, u nichž byla fyzická limitace daná stabilní anginou pectoris kvantifikována pomocí SAQ (Seattle Angina Questionaire), prokázala, že pacienti s mírnou limitací vykazovaly 27% nárůst adjustovaného rizika celkové mortality, se střední limitací již 61 %, zatímco pacienti s těžkou fyzickou limitací danou stabilní anginou pectoris dokonce až 2,5krát vyšší mortalitu!

Současné možnosti léčby anginy pectoris

Navzdory obecné představě obrovský rozvoj kardiochirurgie a intervenční kardiologie nepovede, bohužel, k postupné "eradikaci" stabilní anginy pectoris, neboť anginózní potíže mohou u nezanedbatelné skupiny pacientů po revaskularizačním výkonu buď přetrvat, nebo v průběhu času recidivovat. Studie RITA-2 zahrnovala 1 018 pacientů se stabilní anginou pectoris, randomizovaných buď k perkutánní koronární angioplastice (PTCA), nebo ke standardní farmakoterapii.

Studie prokázala sice jednoznačnou superioritu PTCA, přesto však i v intervenované skupině se po třech měsících vyskytovalo nezanedbatelných 19,4 % pacientů s anginózními potížemi na úrovni CCS (Canadian Cardiovascular Society) ? 2 (oproti 35,9 % pouze na farmakoterapii).

Navíc, absolutní rozdíl mezi oběma skupinami ve výskytu stabilní anginy pectoris byl po dvou letech již jen 7,6 % a co se týče dosažené kvality života, tak obě skupiny se již po třech letech sledování přestávaly statisticky lišit.

V podobně uspořádané, ale rozsáhlejší studii COURAGE5 (2 287 pacientů se stabilní anginou pectoris) činila perzistence anginózních potíží u pacientů po PTCA v průběhu pěti let 26-34 % a opět po třech a pěti letech sledování nebyla významně lepší než při pouhé farmakoterapii (5%, resp. 2% rozdíl).

Podobnou představu podávají i údaje z registrů: americký registr NHLBI zjistil u pacientů se stabilní anginou pectoris jeden rok po revaskularizaci v průměru 26% prevalenci anginózních potíží,6 zatímco u českých pacientů ve studii EUROASPIRE III udávalo minimálně šest měsíců po revaskularizaci anginózní potíže asi 14 % pacientů.

V každém případě lze tedy konstatovat, že léčba stabilní anginy pectoris nepředstavuje okrajovou problematiku a že prostor pro farmakoterapii a zejména nová léčiva je zde více než dostatečný.

Farmakologická opatření v prevenci i léčbě stabilní anginy pectoris lze v podstatě rozdělit do dvou základních skupin. Jednak je to co možná nejagresivnější sekundární prevence v podobně úpravy životního stylu (zejména nekouření), antiagregační léčby, podání statinu a dobré kontroly hypertenze, event. diabetu, a to i přesto, že zde přímo neovlivňujeme vlastní mechanismus anginózních potíží.

Druhým přístupem je farmakoterapie užívaná přímo k léčbě či prevenci anginózních potíží. Prakticky jediným léčivem k vlastní symptomatické léčbě anginózního záchvatu zůstává rychle působící neretardovaný nitroglycerin. Jediným dalším preparátem s prokázaným účinkem v této souvislosti je nifedipin, který se však (zejména asi s ohledem na riziko náhlé smrti uváděné v souvislosti s chronickým podáváním jeho neretardované formy) v této indikaci používá zcela minimálně nebo vůbec.

Skupinu léčiv s prokázanou prevencí anginózních potíží lze opět rozdělit do několika skupin podle předpokládaného mechanismu. Jsou to jednak přípravky snižující tepovou frekvenci (tj. beta-blokátory a novější ivabradin), léčiva snižující krevní tlak (tj. opět beta-blokátory a blokátory kalciových kanálů), a dále pak farmaka snižující plnicí tlak levé komory (tj. retardované formy nitrátů). Novější antianginózní farmaka se snaží na různých místech ovlivnit přímo metabolismus kardiomyocytu, a to obvykle snížením nitrobuněčné spotřeby kyslíku a zlepšením energetické ekonomiky akčního potenciálu.

Do této heterogenní skupiny patří prozatím celkem pět léčiv: historicky preparát mibefradil (stažený krátce po svém uvedení na trh), dále přípravky etomoxir a perhexilin. Pro praxi jsou však dostupné jenom dva, u nás poměrně populární trimetazidin a nejnovější ranolazin.

Trimetazidin ovlivňuje metabolismus kardiomyocytů inhibicí β-oxidace mastných kyselin. Za fyziologických aerobních okolností získává kardiomyocyt 60-90 % obratu makroergních fosfátů právě β-oxidací mastných kyselin, zatímco karbohydrátovou drahou (tj. oxidací glukózy) jenom zbylých 10-40 %. Přestože je β-oxidace výhodnější z hlediska "výtěžnosti" molekul ATP, je spojena také s větší spotřebou kyslíku. Trimetazidin inhibuje mitochondriální β-oxidaci (pravděpodobně ovlivněním enzymu 3-ketoacyl koenzym A thiolázy), a tím metabolismus přesměruje preferenčně k oxidaci glukózy, která je pro kardiomyocyt z hlediska poměru spotřeby kyslíku a tvorby ATP za ischemických okolností ekonomičtější.

Udává se, že trimetazidin je takto schopen zvýšit během ischémie tvorbu energie až o jednu třetinu.8 V klinické praxi proběhla celá řada studií prokazující antiischemickou a antianginózní účinnost trimetazidinu, především u pacientů se stabilní anginou pectoris. V poslední době se výzkum tohoto preparátu zaměřuje i na možnost zlepšení funkce levé komory srdeční.

Ranolazin ovlivňuje metabolismus kardiomyocytu zásadně odlišným mechanismem, a to na úrovni energetiky akčního potenciálu.

Patofyziologickým podkladem anginózních potíží je neadekvátní koronární perfuze a obvykle (i když ne vždy) zvýšená myokardiální spotřeba kyslíku. Na buněčné úrovni vede ischémie myokardu k drastické redukci přísunu energie klíčovým proteinům (zejména Na+K+-ATPáze sarkoplazmatického retikula a sarkolemy) nezbytným pro cyklus kontrakce a relaxace kardiomyocytu.

V důsledku toho dochází kromě intracelulární acidózy také k excesivnímu nárůstu Na+ a Ca+ uvnitř buňky, vedoucímu k buněčné dysfunkci, a pokud je stav těžký či prolongovaný, posléze i k buněčné smrti. Klíčovým bodem tohoto patologického děje je zřejmě nitrobuněčná iontová nerovnováha způsobená tzv. pozdním proudem Na+. Za fyziologických okolností je akční potenciál myokardiální buňky zahajován rychlým proudem Na+ dovnitř buňky pomocí specifických sodíkových kanálů. Ty zůstávají otevřeny po celou dobu depolarizace, a pak se rychle během 1-2 ms uzavírají, a zůstávají tak po celou dobu fáze plateau a repolarizace. Velmi malé procento sodíkových kanálů se však nezavře (či se znovu otevírá), a je tak odpovědno právě za tzv. pozdní proud Na+. Amplituda tohoto proudu je normálně oproti úvodnímu depolarizačnímu proudu Na+ asi jen 1%, za patologických podmínek (tj. zejména během ischémie) však mnohonásobně narůstá, a tak dále zvyšuje koncentraci Na v buňce ještě i ve fázi plateau. Činností Na+Ca2+ výměníku jsou Na+ ionty "vyměněny" za Ca2+, což vede k výše popsanému "přeplnění" buňky Ca2+.

Důsledků je celá řada, na úrovni mechaniky srdce vede k "pře plnění" buňky Ca2+ ve fázi plateau a ke zvýšené kontraktilitě myokardu s vzestupem end-diastolického tlaku v levé komoře. Ten způsobuje zvýšenou extravaskulární kompresi koronárního řečiště, čímž se tkáňová perfuze ještě zhoršuje (a spirála "sebezničujícího cyklu" ischémie se znovu roztáčí o stupeň výše). Na úrovni energetiky kardiomyocytu stoupá spotřeba makroergních fosfátů ATP (neboť nároky na aktivní transport jsou vyšší), zároveň je narušena i mytochondriální oxidační fosforylace ADP. A v ne poslední řadě dochází k rozptylu mezi akčním potenciálem v myokardu a převodním systému (zejména v Purkyňových vláknech) s důsledkem vyššího arytmogenního rizika (a to zejména v podobě maligních komorových arytmií).

Ranolazin, který je prvním představitelem zcela nové třídy antianginózních přípravků, je selektivním inhibitorem pozdního proudu Na+ v kardiomyocytu, čímž udržuje iontovou homeostázu buňky, a je schopen bránit výše popsaným kaskádovitým důsledkům buněčné ischémie.

Jeho výhodou je, že neovlivňuje vrcholový proud Na+ (resp. je 62krát specifičtější pro pozdní proud), a nemá vliv ani na tepovou frekvenci či výši krevního tlaku. Výhodou takovéto specificity je nižší riziko výskytu nežádoucích účinků, které se poměrně často objevují (zejména u vyšších dávek) u ostatních farmak s antianginózním působením (např. bolesti hlavy, hypotenze a tachykardie u nitrátů, bradykardie a poruchy převodu u beta-blokátorů či ivabradinu apod.). Účinek má navíc charakter "on demand", neboť ranolazin působí pouze v době ischémie, kdy dochází ke vzniku pozdního proudu Na+.

Prozatím existují čtyři studie dokazující účinek ranolazinu v léčbě stabilní anginy pectoris v klinickém měřítku. Studie MARISA zahrnovala 191 pacientů s námahovou anginou pectoris. Studován byl účinek ranolazinu ve třech dávkách (500, 1 000 a 1 500 mg 2× denně), podávaný jeden týden na dobu do 1mm deprese úseku ST nebo anginózních potíží během zátěžového testu. Oproti placebu zvyšoval ranolazin toleranci zátěže během zátěžového testu cca o 1 min (v závislosti na dávce). Na druhé straně dávka 1 500 mg 2× denně byla spojena s vyšším výskytem zejména gastrointestinálních potíží, a proto od ní bylo v dalším testování upuštěno.

Větší studie CARISA zahrnovala již 823 pacientů léčených po dobu 12 týdnů 750 mg či 1 000 mg ranolazinu 2× denně oproti placebu. Aktivní léčba opět prodlužovala signifikantně toleranci zátěže během zátěžového testu (v průměru o 38 s) a dále snižovala frekvenci anginózních záchvatů (2,1krát při dávce 2× 750 mg, 2,5krát při dávce 2× 1 000 mg a 3,3krát u placeba) a spotřebu nitroglycerinu.

Studie ERICA byla šestitýdenní, zahrnovala 565 pacientů, kterým byl tentokrát k amlodipinu přidán ranolazin (2× 500 a posléze 2× 1 000 mg) či placebo. Opět byl potvrzen signifikantní antiangiózní přínos ranolazinu, a to v podobě snížení frekvence anginózních záchvatů a/nebo snížené potřeby krátkodobě působícímu nitrátu.

Všechny tyto tři menší studie dále ověřily poměrně příznivý bezpečnostní profil, a dále pak neutrální účinek ranolazinu na tepovou frekvenci a krevní tlak. Velmi důležité je také to, že nebylo prokázáno žádné proarytmogenní působení ranolazinu, např. v podobě výskytu arytmií "torsade-de-points".

Prozatím největší projekt s ranolazinem představuje studie MERLIN-TIMI 36. Celkem bylo v této studii 6 560 pacientů s akutním koronárním syndromem typu non-STEMI (maximálně do 48 hodin po vzniku potíží) randomizováno buď do větve s ranolazinem, nebo placebem (obojí přidávané ke standardní léčbě infarktu myokardu a k terapii v rámci sekundární prevence ICHS).

Ranolazin byl podán nejprve intravenózně (bolus na jednu hodinu, a pak jako infuze po dobu 12-96 hodin), posléze perorálně 1 000 mg 2× denně. Medián sledování ve studii činil 348 dní a v jeho průběhu nedošlo k významnému snížení celkové mortality, rizika náhlé srdeční smrti či frekvence symptomatické arytmie. Přestože z tohoto hlediska byl výsledek studie negativní, je přinejmenším sporné, zdali by bylo možno za poměrně krátké období (méně než rok) vůbec pozitivního výsledku dosáhnout, a to zejména v terénu relativně stabilizovaných pacientů (takřka 60 % prodělalo vstupně koronární intervenci, i úroveň sekundární prevence u nich byla obecně spíše nadstandardní).

Na druhé straně, osoby léčené ranolazinem vykazovaly oproti placebu signifikantně nižší frekvenci anginózních záchvatů (4,2 % vs. 5,9 %), nižší potřebu nitroglycerinu (10,6 % vs. 13,0 %) a i zde vyšší toleranci zátěže během ergometrie. Potvrzeno bylo také antiarytmické působení ranolazinu, stanovované na základě 5-7denního holterovského monitorování EKG v úvodu studie (tj. bezprostředně po akutní koronární příhodě).

Pacienti léčení ranolazinem vykazovali oproti placebu významně nižší frekvenci signifikantních arytmií (73,7 % vs. 83,1 %) a zejména prognosticky závažnějších komorových arytmií (30 % vs. 38 %). Jako jakýsi vedlejší produkt studie bylo prokázáno i určité antidiabetogenní působení ranolazinu, představované signifikantním poklesem koncentrace glykovaného hemoglobinu A1c v podsouboru diabetiků (a to zejména u pacientů léčených inzulinem).

Ještě zajímavější jsou výsledky subanalýzy této studie, realizované na stále poměrně rozsáhlém souboru 3 656 pacientů (tj. 54 % z původní studie MERLIN) vybraných na základě anamnézy anginy pectoris ještě před průkazem akutního koronárního syndromu (tj. zařazovací příhody studie). Takto selektovaní pacienti léčení ranolazinem vykazovali oproti placebu významně nižší riziko, tentokrát již i některých tzv. "tvrdých" výsledných parametrů, např. riziko kumulovaného výsledného parametru (kardiovaskulární mortalita či rekurentní infarkt myokardu či rekuretní ischémie) bylo v aktivně léčené skupině o 13 % nižší (p = 0,017). Podobně se opět signifikantně snížilo riziko zhoršení anginy pectoris či intenzifikace antianginózní léčby (obojí o 23 %).

Závěr

Co tedy vyplývá pro praxi ze studie MERLIN-TIMI 36? I na velkém souboru bylo klinicky prokázáno (a to objektivně i subjektivně) významné antianginózní působení ranolazinu.

Ranolazin asi nemá prozatím smysl paušálně přidávat k léčbě každému pacientovi po akutní koronární ischémii v sekundární prevenci, avšak u nemalé skupiny symptomatických pacientů (tj. těch, u kterých navzdory zavedené léčbě a provedené intervenci koronárního řečiště přetrvávají anginózní potíže) ovlivňuje nejen kvalitu života, ale pravděpodobně i další prognózu postiženého.

Na závěr lze tedy konstatovat, že ranolazin významně rozšiřuje prozatím poměrně spíše skromné portfolio léčiv s indikaci stabilní anginy pectoris.

---

LITERATURA

1. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina - summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina), J Am Coll Cardiol 2003;41:159-168.

2. Mozaffarian D, Bryson CL, Spertus JA, et al.. Anginal symptoms consistently predict total mortality among outpatients with coronary artery disease. Am Heart J 2003;146:1015-1022.

3. RITA-2 trial participants. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial. RITA-2 trial participants. Lancet 1997;350:461-468.

4. Pocock SJ, Henderson RA, Clayton T, et al.. Quality of life after coronary angioplasty or continued medical treatment for angina: three-year follow-up in the RITA-2 (Randomized Intervention Treatment of Angina) trial. J Am Coll Cardiol 2000;35:907-914.

5. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, et al.; COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356:1503-1516.

6. Holubkov R, Laskey WK, Haviland A, et al.; NHLBI Dynamic Registry. Registry Investigators. Angina 1 year after percutaneous coronary intervention: a report from the NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J 2002;144: 826-33.

7. Mayer O Jr, Šimon J, Galovcová M, et al. Úroveň sekundární prevence ischemické choroby srdeční u českých pacientů ve studii EUROASPIRE III. Cor Vasa 2008;50:156-162.

8. Fragasso G, Perseghin G, De Cobelli F, et al. Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure. Eur Heart J 2006;27:942-948.

9. Belardinelli R, Lacalaprice F, Faccenda E, et al. Trimetazidine potentiates the effects of exercise training in patients with ischemic cardiomyopathy referred for cardiac rehabilitation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2008;15:533-540.

10. Hradec J, Sachová M. The changing patterns of clinical features and treatment of stable angina in the Czech Republic. Cor Vasa 2007;49:293-301.

11. Belardinelli R, Cianci G, Gigli M, et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and left ventricular systolic function in type 2 diabetic patients with ischemic cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol 2008;51:611-615.

12. Belardinelli L, Antzelevitch C, Fraser H. Inhibition of late (sustained/persistent) sodium current: a potential drug target to reduce intracellular sodium-dependent calcium overload and its detrimental effects on cardiomyocyte function. Eur Heart J 2004;6(Suppl 1):13-17.

13. Murphy E, Cross H, Steenbergen C. Sodium regulation during ischemia versus reperfusion and its role in injury. Circ Res 1999;84:1469-1470.

14. Belardinelli L, Shyrock JC, Fraser H. The mechanism of ranolazine action to reduce ischemia-induced diastolic dysfunction. Eur Heart J. 2006;8(Suppl. A):10-13.

15. Fraser H, Belardinelli L, Wang L, et al. Ranolazine decreases diastolic calcium accumulation caused by ATX-II or ischemia in rat hearts. J Mol Cell Cardiol 2006;41:1031-1038.

16. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, et al. MARISA investigators. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1375-1382.

17. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, et al.; Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) investigators. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. A randomized controlled trial. JAMA 2004;291:309-316.

18. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A, et al.; ERICA investigators. Antianginal effects of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficiency of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol 2006;48:566-575.

19. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. MERLIN-TIMI Investigators. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA 2007;297:1775-1783.

20. Wilson SR, Scirica BM, Braunwald E, et al. Efficacy of ranolazine in patients with chronic angina observations from the randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) 36 Trial. J Am Coll Cardiol 2009;53:1510-1516.

Zdroj: Medicína po promoci