Srdeční selhání u empagliflozinu – důležitá, ale nikoli celá story
Vyhlášení studie EMPA‑REG OUTCOME před dvěma lety na zasedání Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) ve Stockholmu znamenalo zlom v současné diabetologii. Tehdy poprvé odborná veřejnost viděla křivky, podle kterých antidiabetikum pozitivně ovlivnilo primární cílový ukazatel zaměřený na kardiovaskulární parametry. Lékem, kterému se to podařilo, byl inhibitor SGLT‑2 empagliflozin. Hlavním závěrem tohoto klinického hodnocení bylo, že empagliflozin v porovnání s placebem (po přidání ke standardní léčbě) snižuje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 38 procent. Tak jako u jiných přelomových studií, i tato první prezentace otevřela celou řadu otázek. Na některé z nich odpověděl letošní kongres EASD v Lisabonu.
Asi nejvýznamnější středobod zájmu současné diabetologie vymezuje zkratka CVOT. Tak se označují klinická hodnocení zaměřená na kardiovaskulární parametry (cardiovascular outcome trials). Tyto studie jsou mimo jiné reakcí na požadavek FDA a EMA, že každé nové antidiabetikum musí jednoznačně doložit svou kardiovaskulární bezpečnost. Diabetologové od nich však samozřejmě očekávají více než jen důkaz, že lék nemocným neškodí. V současnosti takových studií běží dvě desítky a je do nich zapojeno na 180 000 pacientů. Výsledky prvních CVOT však přinesly určité zklamání – efekt inhibitorů DPP‑4 byl z hlediska výskytu kardiovaskulárních příhod neutrální. Pomalu sílila skepse k tomu, že nějaké antidiabetikum v tomto typu studie prokáže svou superioritu. Přelom přinesla až v roce 2015 studie EMPA‑REG OUTCOME s empagliflozinem. Jejím primárním cílovým ukazatelem byla doba do vzniku „velké“ kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular event, MACE), mezi něž byly počítány nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Empagliflozin tento ukazatel redukoval o 14 procent. Takový pokles byl tažen především snížením kardiovaskulární mortality – ta po přidání empagliflozinu do terapeutického schématu poklesla o oproti placebu o 38 procent, celková mortalita se pak snížila o 32 procent.
Stejně tak je důležité, že empagliflozin prokázal svůj dobrý bezpečnostní profil. Byla u něj dokumentována pouze vyšší incidence genitálních infekcí, ty ve skupinách s účinnou látkou postihly asi jednoho z dvaceti pacientů. Jen přibližně jedno procento pacientů léčených empagliflozinem kvůli této komplikaci přerušilo léčbu. V kontextu recentních výsledků studie CANVAS s canagliflozinem je podstatné, že empagliflozin nevedl ke zvýšení rizika amputací.
Indikace pro snížení kardiovaskulárního rizika u diabetiků
V rámci studie bylo shromážděno obrovské množství dat, která jsou postupně analyzována. I na letošním zasedání EASD v Lisabonu bylo prezentováno několik prací, které blíže osvětlují, co za účinkem empagliflozinu stojí. „V empagliflozinu nyní máme novou možnost, jak redukovat kardiovaskulární mortalitu u diabetiků 2. typu. Stále se však snažíme popsat rozdíly v tom, jak jednotlivé skupiny pacientů z této léčby profitují,“ řekl v Lisabonu prof. Silvio Inzucchi z Yale School of Medicine v USA, hlavní investigátor studie EMPA‑REG OUTCOME, a pokračoval: „Tato studie vůbec poprvé přinesla důkazy o tom, že léčba snižující koncentraci glukózy v krvi byla spojena s jasným benefitem z hlediska ovlivnění kardiovaskulárních parametrů u diabetiků 2. typu s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Výsledky vedly k tomu, že regulační úřad FDA indikaci empagliflozinu u této skupiny nemocných rozšířil o snížení kardiovaskulárního rizika. Podobně na závěry studie EMPA‑REG OUTCOME zareagovala i Evropská léková agentura.“
Do tohoto klinického hodnocení vstoupilo celkem 7 020 diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Byli randomizovaně v poměru 1 : 1 : 1 rozděleni do tří skupin – v první byli léčeni empagliflozinem v dávce 10 mg denně, v druhé dostávali tuto látku v dávce 25 mg denně a v třetí, kontrolní skupině užívali placebo. Studijní medikace byla přidána ke standardní terapii, která probíhala podle uvážení ošetřujícího lékaře a po prvních dvanáct týdnů se veškerá antidiabetická terapie neměnila, samozřejmě s výjimkou zajištění bezpečnosti léčby. Toto zafixování terapie je důležité mimo jiné pro posouzení, jak empagliflozin ovlivňuje glykovaný hemoglobin. Celkem 97 procent zařazených nemocných studii dokončilo, průměrná doba sledování byla 3,1 roku.
Srdeční selhání měla při vstupu do studie jen desetina pacientů
Prof. Inzucchi připomněl některé důležité charakteristiky hodnocené populace: „Šlo o nemocné s glomerulární filtrací minimálně 30 ml/min/1,73 m2, průměrná hodnota v celém obrovském souboru byla 74 ml/min/1,73 m2, u čtvrtiny nemocných byla funkce ledviny snížena pod 60 ml/min/1,73 m2. Přibližně třetina pacientů byla zařazena s již potvrzenou makroalbuminurií. Více než polovina nemocných napříč skupinami měla diabetes diagnostikovaný již po dobu delší než deset let. Vstupní hodnota glykovaného hemoglobinu byla 7 až 10, v průměru pak 8 %. V kontextu výsledků studie je klíčové, že pouze 10 procent pacientů do studie vstupovalo se srdečním selháním. V zásadě se jednalo o kohortu nemocných ve vyšším věku a s relativně dobrou kontrolou krevního tlaku.“
Neříkám, že kontrola glykémie není důležitá
Při podávání empagliflozinu lze počítat se snížením glykovaného hemoglobinu o 0,6 až 0,7 % a snížením glykémie nalačno o 1,0 až 1,5 mmol/l, dále s poklesem systolického krevního tlaku o 3 až 4 mm Hg, s poklesem hmotnosti o 1,5 až 2 kg a s velmi mírným vzestupem LDL a HDL cholesterolu. Nic z toho však plně nevysvětluje vliv empagliflozinu na kardiovaskulární parametry – to vyplývá i z práce, kterou S. Inzucchi v Lisabonu prezentoval. Týkala se toho, jak empagliflozin působí v závislosti na kontrole diabetu. Pro účely této předem definované analýzy byli nemocní rozděleni do čtyř kvartilů podle vstupní hodnoty glykovaného hemoglobinu – méně než 7 %, 7–8 %, 8–9 % a více než 9 % (přičemž skupina s nejnižší vstupní hodnotou glykovaného hemoglobinu byla velmi malá – spadalo sem pouze šest procent pacientů). K redukci rizika smrti z kardiovaskulárních příčin došlo ve všech čtyřech skupinách „Toto snížení bylo srovnatelné s tím, jaké bylo zaznamenáno v celé populaci – rozdíly mezi jednotlivými skupinami nebyly statisticky signifikantní. Pokles rizika nebyl závislý ani na tom, zda došlo ke snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu během studie,“ shrnul prof. Inzucchi a zdůraznil: „Tím neříkám, že kontrola glykémie není důležitá – je důležitá už kvůli mikrovaskulárním komplikacím. Vliv empagliflozinu na kardiovaskulární parametry ale není dominantně dán poklesem glykovaného hemoglobinu,“ komentoval tyto závěry prof. Inzucchi.
Dva postery se na kongresu EASD zabývaly otázkou, jak účinek empagliflozinu ovlivňuje souběžná medikace sulfonylureou a metforminem. Odpověď je podobná jako u kontroly diabetu – nijak zvlášť ji neovlivňuje. Sulfonylureu přitom dostávala necelá polovina nemocných, metformin tři čtvrtiny. Podíl pacientů s dokumentovanou hypoglykémií byl podobný u nemocných, kteří užívali empagliflozin, a těch, kteří brali placebo, stejně tak výskyt hypoglykémie nebyl závislý na faktu, zda pacient byl, nebo nebyl léčen metforminem.
Součástí programu EASD byla i sekce věnovaná různým aspektům léčby inhibitory SGLT‑2. Silvio Inzucchi se zde blíže zabýval souvislostmi mezi účinkem empagliflozinu a srdečním selháním.
Připomněl, že při léčbě empagliflozinem se v porovnání s placebem nutnost hospitalizace pro srdeční selhání snížila o 35 procent. „Ve studiích přímo zaměřených na srdeční selhání se často používá kompozitní ukazatel složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání. Tento cílový parametr byl u nemocných léčených empagliflozinem redukován o 34 procent. Při hodnocení ukazatelů zaměřených na srdeční selhání vidíme určitou heterogenitu podle jednotlivých předspecifikovaných charakteristik. Z přidání empagliflozinu například více profitovali muži než ženy, nemocní starší než 65 let pak více než pacienti mladší. Víme, že efektivita SGLT‑2 inhibitorů při kontrole koncentrace glukózy v krvi je nižší u nemocných s glomerulární filtrací pod 60 ml/min/1,73 m2. U těchto pacientů byl ale efekt empagliflozinu na snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání největší. To je poněkud překvapivé,“ řekl prof. Inzucchi a dodal. „Většina pacientů ze studie EMPA‑REG OUTCOME užívala léky na kardiovaskulární onemocnění v souladu s medicínou založenou na důkazech. Jak hospitalizace pro srdeční selhání, tak složený ukazatel z hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulární příčiny nebyly negativně ovlivněny u nemocných, kteří současně užívali betablokátory, diuretika nebo inhibitory ACE.“
Prof. Inzucchi se dále zaměřil na to, jak empagliflozin působil na jednotlivé komponenty zahrnuté do parametru úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Fatální infarkt myokardu oproti placebu redukoval o 32 procent, fatální CMP o 28 procent, smrt v důsledku srdečního selhání o 68 procent a náhlou smrt o 31 procent. „Empagliflozin snížil riziko úmrtí u každé z těchto sledovaných kategorií, nejvíce pak u srdečního selhání,“ podotkl prof. Inzucchi a dodal. „Rád bych upozornil na časnou separaci křivek, kterou nevídáme u studií zabývajících se intervencí u aterosklerózy nebo u léků na hypertenzi. Časný efekt empagliflozinu není pravděpodobně dán ovlivněním aterosklerotických procesů.“
Co stojí za tím, že empagliflozin ve studii EMPA‑REG OUTCOME takto obstál, stále není zcela jasné. V této souvislosti zmínil prof. Inzucchi analýzu publikovanou v červnu na kongresu Americké diabetologické asociace. Zabývala se možným významem mediátorů pozitivních změn kardiovaskulárních parametrů, jako je ovlivnění glykovaného hemoglobinu, glykémie nalačno, krevního tlaku, renálních parametrů a dalších. „Tato práce ukázala, že mimořádně velkou roli hraje snížení hodnot hemoglobinu a hematokritu. Zdá se, že změny v tradičních rizikových faktorech, jako je glykovaný hemoglobin, krevní tlak, cholesterol nebo BMI, mají menší vliv. Jedním z významných efektů empagliflozinu je rychlé snížení hematokritu o tři procenta v absolutním vyjádření, což má bezprostřední dopad na objem plazmy.“
V závěru své prezentace se prof. Inzucchi věnoval tomu, jak dopadli nemocní, kteří již se srdečním selháním do studie vstoupili, případně se u nich srdeční selhání rozvinulo během sledování. „Tito pacienti představují mimořádně vulnerabilní populaci. Empagliflozin redukoval kardiovaskulární mortalitu relativně stejně, ať už nemocný srdeční selhání měl, nebo neměl. Rozdíl byl ale v absolutním riziku. Empagliflozin celkově vedl k absolutní redukci mortality o 2,2 procenta. U nemocných se srdečním selháním došlo díky léčbě touto látkou k absolutnímu snížení úmrtnosti o pět procent, a to je skutečně hodně. K redukci mortality ale došlo i u ostatních pacientů, a to o 1,4 procenta. Srdeční selhání je tedy v kontextu léčby empagliflozinem důležité, ale není to celá story,“ uzavřel své sdělení prof. Inzucchi.
Zdroj: MT