Srdeční selhání je nutné léčit podle guidelines

Nemocných se srdečním selháním v Evropě rychle přibývá.¹ Je to dáno dvěma poměrně novodobými aspekty, jednak stárnutím populace, jednak také úspěchy akutní kardiologie. Stále více pacientů přežívá infarkt myokardu, u mnoha z nich se však rozvine srdeční selhání.² Jen menší část takových nemocných je léčena v souladu s platnými doporučeními, a to i ve vyspělých zemích.^3,4 Jak tento stav změnit, bylo hlavním tématem sympozia, které během letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti podpořila společnost Novartis.

Sympozium otevřel prof. James L. Januzzi Jr. z Harvard Medical School v americkém Bostonu. Ten se zaměřil především na praktické otázky klinického managementu srdečního selhání.

Své sdělení založil mimo jiné na ilustrativní kazuistice, která popisovala průběh léčby u 76letého muže. „Shodou okolností šlo o otce jednoho z mých kolegů. Tento diabetik se léčil pro ischemickou chorobu srdeční a aortální stenózu. Před čtyřmi měsíci podstoupil PCI a také transkatetrovou náhradu aortální chlopně. Jeho symptomy jej řadily do NYHA třídy II a ejekční frakce byla 22 procent,“ řekl prof. Januzzi. Na pracoviště specializované na léčbu srdečního selhání pacient přichází s medikací zahrnující relativně nízkou dávku betablokátoru metoprololu (25 mg denně), blokátor receptoru AT₁ losartan (100 mg denně) a relativně vysokou dávku (80 mg dvakrát denně) diuretika torasemidu.

Referující lékař vyjádřil obavy z další titrace betablokátoru kvůli délce intervalu PR 275 ms, spironolakton podle jeho sdělení nebyl přidán kvůli koncentraci kalia 4,7 mmol/l. Léčba sakubitril/valsartanem nebyla zahájena, protože podle odesílajícího lékaře je nemocný „z hlediska symptomatologie stabilní“.

V okamžiku převzetí do specializované péče je krevní tlak nemocného 108/70 mm Hg a srdeční frekvence 70 tepů za minutu, koncentrace NT‑proBNP dosahuje 6 891 pg/ml.

Prof. Januzzi položil sobě i auditoriu otázku: „Co v tuto chvíli můžeme udělat pro tohoto nemocného?“ Velká většina přítomných lékařů si prostřednictvím hlasovacího zařízení z řady možností vybrala odpověď: „Optimalizovat terapii tak, aby více odpovídala aktuálním doporučeným postupům“ a prof. Januzzi s tímto názorem souhlasil: „Nejsem zcela ztotožněn s konceptem stability, tak jak se s ním běžně setkáváme. Lékaři často rezignují na úpravu terapie s tím, že nemocný je stabilní. Pacient ale stále může být ve vysokém riziku, i přes to, že se zrovna nezhoršuje,“ upozornil.

Pacienti bez významně limitujících symptomů, tedy ve fázi klinické stability, mohou být ohroženi latentní progresí srdečního selhání a náhlou srdeční smrtí.^3,5 To prof. Januzzi ukázal na datech studie PARADIGM‑HF, která porovnávala molekulární komplex sodné soli sakubitril/valsartan (inhibitor receptoru pro angiotensin a neprilysinu – ARNI) oproti standardní léčbě inhibitorem ACE enalaprilem u pacientů s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí.⁶ Z nemocných, kteří byli randomizováni do kontrolní skupiny, tedy k podávání enalaprilu, došlo u více než čtvrtiny z nich k úmrtí z kardiovaskulární příčiny anebo k hospitalizaci pro srdeční selhání při mediánu sledování 27 měsíců.^6,7 „Tzv. stabilní nemocní jsou přitom podle těchto dat v podobném riziku jako pacienti, kteří již byli hospitalizováni pro dekompenzaci,“ uvedl prof. Januzzi.⁸

Léčba srdečního selhání je týmovou záležitostí

Prof. Januzzi dále zdůraznil, že farmakoterapie je jen jednou, i když významnou součástí managementu srdečního selhání. Dalšími pilíři koncepčního přístupu k těmto nemocným jsou přístrojová léčba, režimová opatření, u pokročilého onemocnění transplantace srdce, případně trvalá srdeční náhrada.^2,9,10 „Je mimořádně těžké, a přitom mimořádně důležité odhadnout okamžik, kdy přejít na paliativní péči,“ řekl v této souvislosti prof. Januzzi a pokračoval: „Jsem pevně přesvědčen, že péče o nemocné se srdečním selháním je týmová disciplína. Kardiolog, který pracuje sám ve své praxi, ji těžko bude zvládat komplexně. Neměli bychom rezignovat na edukaci pacienta i jeho rodiny, na sociální a psychologickou podporu. I to vyžaduje specializované profesionály. Lékař se pak lépe může soustředit na medicínskou stránku věci. Pokud skutečně chceme pacienty léčit v souladu s platnými doporučenými postupy, musíme věnovat velkou pozornost titraci léků. Dostat nemocného na cílovou dávku vyžaduje hodně práce.“^2,11

Zde nepochybně v běžné praxi existuje značná rezerva. To prof. Januzzi demonstroval na analýze dat z registru CHAMP‑HF, která blíže popsala léčbu 3 500 nemocných se srdečním selháním a ejekční frakcí pod 40 procent. Podle této práce jen jedno procento pacientů bylo léčeno všemi doporučenými lékovými skupinami v cílové dávce.¹² „Jde o americké lékaře a americké pacienty, ale situace v Evropě bude podobná,“ uvedl prof. Januzzi. Například betablokátor mělo předepsán 68 procent pacientů, nějakou formu inhibice systému RAAS 72 procent. „U žádné z doporučených lékových skupin nepřesáhla míra preskripce 75 procent nemocných, ačkoli jasné kontraindikace byly vzácné. Nejhorší situace byla u antagonistů mineralokortikoidních receptorů, které užívalo 33 procent pacientů, a inhibice ARNI se 13 procenty,“¹³ komentoval prof. Januzzi a dodal, že cílové dávky by mělo být dosaženo během tří měsíců. „V odůvodněných případech bychom neměli s intenzifikací terapie otálet,“ zdůraznil prof. Januzzi a nabídl jednoduchou pomůcku v akronymu I‑NEED‑HELP. Jednotlivá písmena zde znamenají rizikové faktory, které by měly lékaře odvracet od terapeutické inercie (viz rámeček).¹¹ Na biomarkerech záleží Prof. Januzzi se také zastavil u role biomarkerů v komplexním managementu srdečního selhání. „Klesající nebo stabilně nízké hodnoty BNP a/nebo NT‑ ‑proBNP identifikují nemocné v nižším riziku nežádoucích příhod a remodelace srdeční komory. Na druhou stranu, pokud léčba nevede k poklesu těchto hodnot, znamená to vyšší riziko.“ Silnou korelaci mezi NT‑proBNP a klinickým výsledkem prof. Januzzi ukázal na recentních datech ze studie GUIDE‑IT publikovaných v srpnu v časopise Journal of American College of Cardiology. „Tento vztah platí jak pro kardiovaskulární mortalitu, tak pro mortalitu celkovou. Hodnota NT‑proBNT v devadesátém dni je v tomto ohledu vysoce prediktivní.“¹⁴ Pacienti, kteří ve studii GUIDE‑IT dosáhli koncentrace NT‑proBNT pod 1 000 pg/ml, měli o 66 procent nižší riziko úmrtí z jakékoli příčiny a o 74 procent nižší riziko úmrtí z kardiovaskulární příčiny a hospitalizace pro srdeční selhání. „Platí zde jednoduché pravidlo: čím níže, tím lépe,“ uvedl prof. Januzzi. Podle studie GUIDE‑IT zde existuje rovněž echokardiografický korelát – i míra remodelace levé komory je úměrná koncentraci biomarkeru. Nižší hodnota NT‑proBNP je také spojena s vyšší kvalitou života podle Kansaského dotazníku (KCCQ).¹⁴ „V naší praxi se osvědčilo u recentně dekompenzovaných nemocných měřit koncentrace biomarkerů jeden až dva týdny po propuštění z nemocnice, u stabilizovaných nemocných každé tři měsíce. Pokud je koncentrace NT‑proBNP nižší než 1 000 pg/ml, lze odložit vyšetření zobrazovacími metodami. Naopak stoupající koncentrace by měla být stimulem k dalšímu posouzení a úpravě terapie. U nečekaně zvýšených koncentrací bychom měli pomyslet i na vzácnější příčiny, jako je amyloidóza,“¹¹ řekl prof. Januzzi. V této souvislosti zmínil studii PROVE‑HF, která byla představena na pařížském kongresu ESC a zároveň simultánně publikována v časopise Journal of the American Medical Association. Šlo o otevřené sledování v délce 52 týdnů. Se statistickou významností prokázala, že redukce NT‑proBNP dosažená při léčbě sakubitril/valsartanem korelovala s echokardiograficky hodnocenými známkami remodelace levé komory.¹⁵ V závěru svého sdělení se prof. Januzzi vrátil ke kazuistice pacienta, kterého představil v úvodu. Nemocnému byl přidán blokátor mineralokortikoidních receptorů spironolakton. Při dietě s nízkým obsahem draslíku tento krok nevedl k hyperkalémii. Losartan byl z medikace vyřazen, a naopak byl nasazen sakubitril/ valsartan, u kterého se postupnou titrací podařilo dosáhnout cílové dávky 97/103 mg dvakrát denně. Metoprolol byl navýšen na dávku 100 mg denně se srdeční frekvencí 52 tepů za minutu. Torasemid naopak mohl být po zahájení léčby sakubitril/valsartanem redukován na 10 mg denně. Pacient navštěvuje rehabilitační program speciálně koncipovaný pro nemocné se srdečním selháním. Taková optimalizace terapie vyústila ve zlepšení celkového stavu nemocného. Po třech měsících z hlediska symptomů patří pacient do třídy NYHA I, koncentrace NT‑proBNP je 1 170 pg/ml a ejekční frakce je nyní 58 procent. I tato kazuistika je podle prof. Januzziho dokladem toho, že v každém okamžiku léčby je lékař zodpovědný za implementaci moderních terapeutických postupů do léčby srdečního selhání. Hospitalizace jako hrozba i příležitost Pokročilé srdeční selhání často vyžaduje opakované hospitalizace, které pacienta mimořádně zatěžují, zhoršují jeho prognózu a v neposlední řadě jsou i ekonomicky náročné. Právě na ně se zaměřil druhý mluvčí sympozia, prof. John Mc Murray z univerzity ve skotském Glasgow. Ten v úvodu svého sdělení zdůraznil, že právě snížení rizika hospitalizace, případně rehospitalizace je jedním z hlavních cílů managementu srdečního selhání. S každou hospitalizací se roztáčí spirála poškození funkce nejen myokardu, ale i ledvin a dalších orgánů, a i když se stav pacienta zlepší, jen skutečně zřídka se vrací na úroveň před přijetím do nemocnice. Pokud je nutné nemocného hospitalizovat, už to samo o sobě znamená, že jde o pacienta ve vysokém riziku. I to lze dokumentovat daty ze studie PARADIGM‑HF. „V ní měl nemocný, který již byl hospitalizován pro dekompenzaci srdečního selhání, více než šestkrát vyšší riziko úmrtí z kardiovaskulární příčiny než pacient, který v souvislosti se srdečním selháním do nemocnice přijat nebyl. I zde se ukázalo, že vulnerabilní období začíná bezprostředně po propuštění a trvá přibližně tři měsíce – k většině úmrtí dochází během prvních devadesáti dní,“ komentoval prof. McMurray.^6,16 Podobná data již dříve ukázala studie CHARM. Podle jejích závěrů je celková mortalita už po první hospitalizaci čtyřikrát vyšší a s každou další hospitalizací ohrožení pacienta prudce roste. Při třetí hospitalizaci bylo podle této studie riziko úmrtí již šestnáctkrát vyšší než u nemocného, u něhož k dekompenzaci nedošlo.¹⁷ Hospitalizace je ale také klíčovým momentem pro optimalizaci terapie a příležitostí iniciovat léčbu, která bude pokračovat dlouhodobě. „Pokud máme k dispozici léky, jejichž účinek nastupuje rychle, neměli bychom s jejich nasazením otálet,“ apeloval prof. McMurray. A k brzkému nástupu účinku dochází prakticky u všech doporučených lékových skupin. Rychlou separaci mortalitních křivek prof. McMurray ukázal například na studiích SOLVD‑T pro inhibitor ACE enalapril, EMPHASIS‑HF pro antagonistu mineralokortikoidních receptorů epleneron¹⁹ nebo COPERNICUS pro betablokátor karvedilol.²⁰ „U karvedilolu nám důležitý vhled poskytla studie IMPACT HF, která porovnávala zahájení léčby betablokátorem ještě při hospitalizaci s iniciací až dva týdny po propuštění. Primárním cílovým ukazatelem v tomto případě byl podíl nemocných, kteří lék užívají dva měsíce od hospitalizace. Ten byl statisticky významně vyšší, pokud nemocný první dávku dostal již v nemocnici,“²¹ popsal prof. McMurray s tím, že tento rozdíl byl 91 procent versus 73 procent. Rychlý pokles NT‑proBNP při podávání inhibitoru ARNI Nejnověji pak do této řady zapadá randomizovaná studie PIONEER‑HF, publikovaná letos v časopise New England Journal of Medicine.²² Ta potvrzuje, že nemocní profitují z léčby sakubitril/valsartanem již během několika málo týdnů od stabilizace akutní dekompenzace chronického srdečního selhání. Šlo o studii, kde primárním cílovým parametrem byly změny koncentrace NT‑proBNP. První měsíc byla polovina pacientů (n = 440) léčena sakubitril/valsartanem, druhá polovina (n= 441) enalaprilem. Po tomto období dostávali sakubitril/valsartan všichni pacienti. „Tento relativně časný přechod všech nemocných na sakubitril/valsartan byl dán především etickými důvody, v kontrolní skupině dnes již není obhajitelné déle podávat pouze inhibitor ACE,“ vysvětlil prof. McMurray. U nemocných, kteří terapii inhibitorem ARNI zahájili bez prodlení, byl po třech měsících dokumentován 27% pokles koncentrace NT‑proBNP v porovnání s těmi, kteří zpočátku užívali enalapril. Tento rozdíl byl ale patrný už po dvou týdnech.²² Zároveň byl sledován kompozitní cílový ukazatel, sestávající z úmrtí, rehospitalizace pro srdeční selhání, transplantace nebo nutnosti zavedení levostranné srdeční podpory. K některé z těchto událostí došlo u 9,3 procenta nemocných s časně zahájenou léčbou sakubitril/valsartanem a u 16,8 procenta pacientů v kontrolní skupině. Poměr rizik tedy byl 0,54 ve prospěch inhibitoru ARNI. Mimořádně příznivé je zde i NNT (number needed to treat) – tedy počet pacientů, které je třeba léčit, aby se zabránilo jedné příhodě zahrnuté do cílového ukazatele. NNT je v tomto případě pouze 13.²² Tato data jsou v souladu se subanalýzami studie PARADIGM‑HF. Například podle jedné z nich bylo do třiceti dnů od hospitalizace nutné opětovné přijetí do nemocnice pro dekompenzaci srdečního selhání u 9,7 procenta nemocných na sakubitril/valsartanu oproti 13,4 procenta pacientů na enalaprilu.²³ Podporu pro časné nasazení inhibitoru ARNI dává i studie TRANSITION (n = 1 002), která sledovala dvě skupiny pacientů – jedna začala užívat sakubitril/valsartan v době hospitalizace, druhá dva týdny po propuštění. Studie potvrdila, že léčba sakubitril/valsartanem může být bezpečně zahájena bezprostředně po stabilizaci epizody akutního srdečního selhání.²⁴ Včasné nasazení farmakoterapie v souladu s doporučenými postupy tak podle prof. McMurraye může znamenat velmi mnoho pro zlepšení další prognózy pacienta.

K věci...

I‑NEED‑HELP

Kardiologům se nabízí jednoduchá pomůcka k určení, kdy intenzifikovat léčbu srdečního selhání, v podobě anglického akronymu I‑NEED‑HELP. Jednotlivá písmena zde znamenají rizikové faktory, které by měly lékaře odvracet od terapeutické inercie.¹¹

I Intravenózní inotropická podpora

N NYHA třída IIIB/IV nebo perzistentně zvýšené koncentrace natriuretických peptidů

E End‑organ dysfunction – orgánové selhání

E Ejekční frakce ≤ 35 %

D Defibrilátorové výboje

H Hospitalizace > 1

E Edém navzdory vysoké dávce diuretik

L Low blood pressure, high heart rate – nízký krevní tlak, vysoká srdeční frekvence

P Progresivní intolerance farmakoterapie nebo vynucené snižování dávek léků z doporučených lékových skupin

Reference: 1. Mozaffarian D et al. Circulation 2015;131:e29–322. 2. Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016;37:2129–2200. 3. Butler et al. Eur J Heart Fail. 2016;18:350–352. 4. Maggioni AP et al. J Heart Fail 2013;15:1173–1184. 5. Sabbah HN et al. Eur J Heart Fail 2017;19:469–478. 6. McMurray JJV et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077. 7. SPC přípravku Entresto. Poslední revize textu 22. 6. 2018. 8. Solomon SD et al. JACC Heart Fail 2016;4(10):816–822. DOI: 10.1016/j.jchf.2016.05.002. 9. Yancy CW et al. Circulation 2013;128:e240–e327. 10. Yancy CW et al. Circulation 2017;136:e137–e161. 11. Yancy CW et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:201–230 12. Greene SJ et al. J Am Coll Cardiol 2018;72:351–366. 13. Ibrahim NE et al. Eur J Heart Fail 2019; epub ahead of print. Doi: 10.1002/ehf2.12480. 14. Januzzi J et al. J Am Coll Cardiol 2019;74:1205–1217. 15. Januzzi J et al. JAMA. 2019; Sep 2:1–11. epub ahead of print. doi: 10.1001/jama.2019.12821. 16. Solomon SD et al. JACC Heart Fail 2016;4:816–822. 17. Solomon SD et al. Circulation 2007;116:1482–1487. 18. SOLVD investigators. N Engl J Med 1991;325:293–302. 19. Zannad F, McMurray JJV et al. N Engl J Med 2011;364:11–21. 20. Krum H et al. JAMA 2003;289:712–718. 21. Gattiss WA et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1534–1541. 22. Velazquez EJ et al. N Engl J Med 2019;380:539–548. 23. Desai AS et al. J Am Coll Cardiol 2016;68:241–248. 24. Wachter R et al. Eur J Heart Fail 2019;21:998–1107.

Zdroj: MT