Spory kolem rosiglitazonu
Metaanalýzou dat z celkem 42 klinických studií s téměř 28 000 pacienty se zjistilo, že při užívání rosiglitazonu dosahuje míra pravděpodobnosti (odds ratio) infarktu myokardu 1,43 (95% IS, 1,3–1,98; p = 0,03) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin 1,64 (95 % IS, 0,8–2,74; p = 0,06). „FDA (Food and Drug Administration) musí nyní vyhodnotit všechna data, která jsou k dispozici, a rozhodnout. Mezitím by však lékaři měli na základě poznatků vyplývajících z metaanalýzy zvážit, zda pokračovat v podávání tohoto léku,“ prohlásil jeden ze dvou hlavních autorů metaanalýzy S. Nissen.
Výrobce léku prodávaného pod obchodním názvem Avandia, společnost GlaxoSmithKline, však ve svém prohlášení uvedl, že s tímto závěrem, jenž je podle něj založen na nekompletních důkazech i metodologii, nesouhlasí. K tomu je třeba poznamenat, že v České republice jsou registrovány kromě přípravku Avandia (rosiglitazon maleát) také Avandamet (kombinace rosiglitazon maleátu a hydrochlorid metforminu) a Avaglim (kombinace rosiglitazon maleátu a glimepiridu) není v současnosti na trhu dostupný.
Absolutní počet příhod relativně malý, ale…
V analyzovaných studiích bylo na základě randomizace rosiglitazonem léčeno 15 560 osob, placebem nebo komparátory 12 283 osob. Ve studii se prokázalo zvýšení rizika infarktu myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin ve skupině pacientů léčených rosiglitazonem; nicméně počet celkových úmrtí ze všech příčin se významně nezvýšil – výzkumníci registrovali 86 případů infarktu myokardu a 39 úmrtí z kardiovaskulárních příčin ve skupině nemocných léčených rosiglitazonem proti 72, respektive 22 případům v kontrolní skupině. Tato čísla nicméně nabývají na významu vzhledem k tomu, že podle odhadů se ho jen v USA v posledních osmi letech prodalo více než 10 milionů balení. B. Psaty a C. Furberg, kteří napsali v tomtéž čísle NEJM k metaanalýze editorial, upozorňují na její silné, ale i slabé stránky; nicméně pokud by se měly Nissenovy závěry potvrdit, sdílejí jeho obavy.
Mechanismus účinku není zcela objasněn
Mechanismus nežádoucího účinku rosiglitazonu je sice nejasný, ale S. Nissen a K. Wolski předpokládají, že souvisí s několika faktory, včetně nepříznivého efektu na koncentrace lipidů, urychlení kardiální insuficience a snížení koncentrace hemoglobinu. S. Nissen například uvedl, že podle některých studií byla koncentrace LDL cholesterolu v souvislosti s užíváním rosiglitazonu zvýšena o 18 %, což přispívá ke zvýšenému riziku vzniku infarktu myokardu. S. Nissen a K. Wolski upozornili také na to, že rosiglitazon byl schválen úřadem FDA na základě schopnosti snižovat koncentraci glukózy v krvi, ale dosud provedené studie nebyly dostatečně velké na to, aby vyhodnotily efekty léku z dlouhodobého hlediska. Přitom při terapii diabetu je každý efekt na kardiovaskulární systém obzvláště důležitý, neboť 65 % úmrtí diabetiků je z kardiovaskulárních příčin. rosiglitazon patří do skupiny léků známých jako thiazolidindiony či agonisté PPAr. S. Nissen a K. Wolski připomněli, že to není poprvé, co přípravky z této lékové třídy vykázaly pozitivní asociaci s kardiovaskulárními příhodami. S. Nissen nicméně poznamenal, že efekty těchto látek je třeba posuzovat individuálně.
GSK vyjadřuje nesouhlas
Farmaceutická společnost GlaxoSmithKline ve svém stanovisku rozhodně nesouhlasí se závěry, k nimž dospěl článek v NEJM a které jsou založeny na neúplných důkazech a metodice, o níž i sami autoři připouštějí, že vykazuje vážná omezení. Připomíná, že i v editorialu NEJM k této metaanalýze se uvádí: „Několik málo událostí může tak či tak změnit počet případů infarktu myokardu nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. V tomto souboru nelze vyloučit možnost, že nálezy byly náhodné.“ Na rozdíl od metaanalýzy v mnohem lépe vědecky podložených rozsáhlých dlouhodobých klinických studiích, které probíhají již řadu let, nezávislé monitorovací výbory dosud nezaznamenaly jakékoli problémy týkající se bezpečnosti pacientů. Některé studie již byly ukončeny a výsledky publikovány. Například dlouhodobá mezníková studie GSK „ADOPT“ (A Diabetes Outcome Progression Trial),– jedna z dosud nejdelších klinických studií u pacientů s diabetem 2. typu, přímo porovnávala bezpečnost a účinnost rosiglitazonu s jinými perorálními antidiabetiky u více než 4 300 pacientů po dobu až 6 let. Data z této studie ukazují, že celkové riziko vážných kardiovaskulárních příhod (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) u pacientů léčených rosiglitazonem bylo srovnatelné s pacienty léčenými metforminem a sulfonylureou (glibenclamidem) – což jsou dva nejběžněji užívané léky v léčbě DM 2. typu. Výsledky studie ADOPT prokázaly srovnatelné procento kardiovaskulárních úmrtí: rosiglitazon – 5 případů z 1 456 pacientů (0,34 %); metformin – 4 z 1 454 (0,28 %); glibenclamid – 8 z 1 441 (0,56 %). Klinická studie ADOPT prokázala mírný nárůst případů infarktu myokardu ve skupině léčené rosiglitazonem (rosiglitazon: 24 z 1 456, tj. 1,65 %) oproti metforminu (20 z 1 454, tj. 1,38 %) i oproti glibenclamidu (14 z 1 411, tj. 0,97 %); přesto tento počet případů je příliš malý na to, aby bylo možno vyvodit spolehlivé závěry o vlivu jednotlivých léků. Studie ADOPT také prokázala, že rosiglitazon udrží na rozdíl od metforminu a glibenclamidu kompenzaci diabetu až po dobu pěti let. V jiné dlouhodobé studii (DrEAM) bylo sledováno 5 200 pacientů vysoce rizikových pro vznik DM 2. typu po dobu tří až pěti let, přičemž monoterapie rosiglitazonem neprokázala nárůst kardiovaskulárního rizika ve srovnání s placebem. V roce 2000 byla též zahájena rozsáhlá dlouhodobá studie rECOrD, sledující pacienty s diabetem 2. typu s cílem zjistit vliv na kardiovaskulární riziko. Nezávislé výbory zodpovědné za dozor nad bezpečností těchto studií pečlivě sledují pacienty a při pravidelné kontrole nenalezly žádná bezpečnostní rizika, která by způsobila přerušení studie. Konečně ani v rozsáhlé analýze pacientů z registru v USA zahrnujícího přes 33 000 osob s diabetem, prováděné nezávislými investigátory, nebyl nalezen rozdíl ve výskytu ischemických kardiovaskulárních příhod (včetně infarktu myokardu) mezi pacienty léčenými rosiglitazonem a jinými perorálními antidiabetiky. Souhrnná data o rosiglitazonu tedy podle společnosti GSK svědčí pro to, že rosiglitazon má kardiovaskulární profil srovnatelný s ostatními perorálními antidiabetiky. Společnost GSK stojí za bezpečností přípravku, pokud je užíván řádným způsobem, a zastává názor, že jeho přínos pro léčbu diabetu 2. typu bude i nadále vyvažovat jakákoli rizika. Společnost GSK průběžně sdílí data o rosiglitazonu z metaanalýz a kontrolovaných studií s FDA a jinými regulačními úřady a podle potřeb aktualizuje údaje o léku. Data jsou rovněž zveřejňována prostřednictvím registru klinických studií společnosti. Ze strany GSK pokračuje spolupráce s regulačními autoritami i lékaři s cílem zajistit jejich plnou informovanost, aby tak mohli co nejlépe zhodnotit přínos vybrané terapie pro pacienta.
FDA se bude řídit výsledky velkých klinických studií
Autoři (S. Nissen a K. Wolski) ve svém článku vyzývají FDA ke zpřísnění podmínek schvalovacího procesu u antidiabetik. Tento americký regulační úřad mezitím vydal prohlášení, že sice zná výsledky této metaanalýzy, ale že předběžné výsledky probíhající klinické studie s rosiglitazonem nazývané rECOrD, která skončí v roce 2009, vedou v souvislosti s uvedenými riziky k opačným závěrům. FDA zatím nežádá výrobce léku o žádné speci‑ fické opatření. Doporučuje však pacientům užívajícím rosiglitazon, zejména pak těm, u nichž bylo diagnostikováno kardiovaskulární onemocnění, aby další užívání rosiglitazonu konzultovali se svým lékařem. Steven Galson, ředitel Center for Drug Evaluation and research FDA, také připomněl, že poslední změny v příbalovém letáku zahrnují i varování před potenciální možností kardiálních příhod u pacientů s chronickým srdečním selháním.
EMEA již část studií z metaanalýzy hodnotila dříve
EMEA ve svém stanovisku k publikované metaanalýze zdůrazňuje, že i když se v ní prokázalo zvýšení rizika infarktu myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin ve skupině pacientů léčených rosiglitazonem, počet celkových úmrtí ze všech příčin se významně nezvýšil. Dále uvádí, že při svém schválení pro použití v EU v roce 2000 měl rosiglitazon mezi kontraindikacemi srdeční selhání v anamnéze. Od té doby Výbor pro medicínské produkty EMEA soustavně a důsledně sledoval kardiovaskulární účinky rosiglitazonu (srdeční selhání a další srdeční poruchy včetně infarktu myokardu), většina studií uvedených v článku v NEJM proto již byla prostřednictvím tohoto výboru vyhodnocena a informace o produktu byly v EU v září 2006 aktualizovány a rozšířeny o informaci o riziku srdečních ischemických příhod. V této souvislosti stanovisko EMEA uvádí, že některé ze studií uvedené v publikaci NEJM zahrnovaly pacienty, kteří nebyli léčeni v souladu s indikací schválenou v EU. Lékařům, kteří předepisují rosiglitazon, EMEA doporučuje dodržovat omezení týkající se pacientů se srdečními chorobami, jak je uvedeno v informacích o produktu (SPC), pacientům pak nepřestávat v léčbě rosiglitazonem a prodiskutovat tento způsob léčení se svým lékařem při příští pravidelné návštěvě.
SÚKL radí léčbu s rosiglitazonem nepřerušovat
Také SÚKL ve svém stanovisku uvádí, že od zahájení registrace v EU v roce 2000 byl rosiglitazon kontraidikován u pacientů s anamnézou srdečního selhání a po celou dobu je sledován Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP) pro možné kardiovaskulární nežádoucí účinky (srdeční selhání a jiné srdeční poruchy včetně infarktu myokardu). Většina studií zmíněných v publikaci v NEJM již byla Výborem pro humánní léčivé přípravky zhodnocena. Připomíná též, že význam závěrů publikované metaanalýzy a jejího statistického zpracování je limitován celou řadou faktorů, kterých jsou si autoři vědomi a v článku je uvádějí. Ke zhodnocení skutečné velikosti rizika kardiovaskulárních příhod jsou dle stanoviska SÚKL nutné další údaje, zejména výsledky dlouhodobějších prospektivních studií zaměřených cíleně na sledování tohoto rizika. Pacienti s diabetes mellitus 2. typu mají všeobecně zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací, proto je třeba, aby si lékaři byli vědomi možných kardiovaskulárních nežádoucích účinků rosiglitazonu při rozhodování o léčbě a při dlouhodobém sledování léčených pacientů. Pacienti léčení rosiglitazonem by neměli přerušovat tuto léčbu a měli by se o ní poradit se svým lékařem při příští pravidelné kontrole. SÚKL při této příležitosti znovu vyzývá všechny zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky jakéhokoli léčiva, a to buď poštou na adresu SÚKL, Šrobárova 48, Praha 10, nebo elektronicky na adresu farmakovigilance@ sukl.cz či faxem na číslo 272 185 816. Formulář pro hlášení nežádoucích účinků je dostupný na webové stránce SÚKL http:// www.sukl.cz/_download/cs14farmakovig/ CIOMS.rtf. K hlášení je možné také využít interaktivní webový formulář, který je k dispozici na www.sukl.cz.
Stanovisko odborníků
redakce MT požádala o první komentář rovněž představitele diabetologické a kardiologické obce – prof. MUDr. Milana Kvapila, CSc., z Interní kliniky FN v Motole v Praze (Pozn. red.: protože jeho stanovisko jsme v době uzávěrky neměli k dispozici, přineseme je v dalším čísle) a doc. MUDr. Jiřího Špáce, CSc., z II. interní kliniky FN u sv. Anny a LF Masarykovy univerzity v Brně, který uvedl mj.: Thiazolidindiony byly vyvinuty počátkem 90. let jako léky zvyšující inzulinovou senzitivitu, aniž byl znám molekulární mechanismus jejich účinku. V roce 1990 byl objeven nukleární receptor PPAr‑ α (peroxisome proliferator activated receptor alpha) a následně v roce 1992 také receptory PPArγ a β/δ, jejichž stimulace má v organismu mnohočetné metabolické a hormonální účinky. V následujících letech se rozvinul ohromný výzkum v ovlivnění těchto receptorů. V roce 1999 americký FDA schválil rosiglitazon (Avandia) – agonistu PPArγ – pro léčbu diabetiků. Vývoj lékové skupiny thiazolidindionů byl komplikovaný a na celou tuto lékovou skupinu se nelze dívat jako na jednotný celek. Některé přípravky neprošly do klinického zkoušení, některé musely být staženy z klinického používání (troglitazon) a vývoj dalších pokračuje v preklinickém stadiu.
Existuje mnoho experimentálních a klinických důkazů o tom, že thiazolidindiony jsou kardioprotektivní a kromě zlepšení inzulinové rezistence a snižování glykémie mohou zlepšovat lipidový profil, krevní tlak, zánětlivé ukazatele, endoteliální dysfunkci, fibrinolytické vlastnosti a remodelaci po infarktu či ischémii, a to i u nediabetiků. Tyto příznivé účinky mohou být znehodnoceny jejich nežádoucím účinkem v podobě retence tekutin, která je zvlášť nepříznivá u nemocí spojených s větším či menším trvalým či přechodným stupněm hypervolémie, jako je např. srdeční selhání. V dubnu 2002 proto FDA vydal varování o nebezpečí použití thiazolidindionů u stavů spojených s retencí tekutin a hypervolémií. Pokud jde o metaanalýzu publikovanou v NEJM, je třeba zdůraznit, že zahrnutí malých studií má řadu úskalí, která mohou celkový výsledek znehodnotit. Při rozboru metaanalýzy vidíme, že u 39 menších studií kolísá počet nemocných od 39 do 1 172 a u 18 studií byl počet nemocných v kontrolní skupině poloviční i menší než ve skupině rosiglitazonové. To může zkreslit výsledky metaanalýz malých skupin (např. široké intervaly spolehlivosti neumožní odhad velikosti rizika). Nemocní v rosiglitazonové a kontrolní skupině asi nebyli srovnatelní, např. doba podávání byla 24–156 týdnů, nejsou údaje o stadiu KVS onemocnění (bylo stejně pokročilé?), délce jeho trvání, rozdílech ve výskytu komorbidit, výchozích prognostických faktorech, kolik nemocných mělo metabolický syndrom, kolikrát se jednalo o první infarkt myokardu (IM) či o recidivy IM atp. Menší klinické studie mají často samy o sobě nedokonalý design, nevíme, kolik nemocných bylo vyřazeno během sledování (není provedena „intention to treat analysis“), nemocní mají různé, často nízké riziko, nereprezentují každodenní praxi a ve studii nebyla dodržována indikační doporučení platná pro všeobecnou praxi. Chybějí těž definice infarktu myokardu – nelze vyloučit, že každá studie použitá v metaanalýze má poněkud jinou definici infarktu myokardu. Všechny tyto údaje mohou zásadním způsobem ovlivnit výsledek metaanalýzy – rozdíly v přežití mohou být často totiž spíše odrazem selekce nemocných než vlivu léku. Počty a defi‑ nice nemocných jsou homogenní jedině ve skupině prospektivních randomizovaných, placebem kontrolovaných studií DrEAM (Diabetes rEduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) a ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), které statisticky neprokázaly zvýšené kardiovaskulární riziko rosiglitazonu a ve studii ADOPT byly rozdíly v počtu infarktů a kardiovaskulárních úmrtí nevýznamné.
Je proto i při této příležitosti nutno znovu zdůraznit, že jen multicentrické studie zajistí dostatečný vzorek nemocných k hodnocení mortalitních údajů, jak to zdůrazňuje i stanovisko FDA. Z tohoto pohledu je třeba se dívat i na možné poučení pro běžnou praxi plynoucí z této metaanalýzy. Poskytuje spíše náměty pro další výzkum a vývoj a v žádném případě nelze závěry aplikovat na běžnou lékařskou praxi. Je třeba, aby lékař vysvětlil nálezy zmiňované metaanalýzy i svým nemocným užívajícím rosiglitazon a doporučil jim léčení unáhleně nepřerušovat.
Zdroj: