Spoluprací k lepším výsledkům v onkologii
Tak by se dalo volně přeložit motto symposia společnosti Boehringer Ingelheim, které se konalo při letošním kongresu Evropské společností pro klinickou onkologii ESMO 2012 na přelomu září a října ve Vídni.
„Comming Together as One: Working Towards a Better Outcome in Oncology“ není jen název firemního symposia, ale také heslo, jež lze chápat jako vyjádření upřímné snahy společnosti o spolupráci se všemi partnery, tedy lékaři‑onkology, pacienty a jejich organizacemi, plátci zdravotní péče a v neposlední řadě i dalšími farmaceutickými společnostmi vyvíjejícími léky, které obohacují a doplňují odlišným, ale kompatibilním způsobem léčbu onkologických pacientů.
Nádorové „palivo“
Symposiu předsedal profesor Jean‑Charles Soria (Institut Gustave‑Roussy, Villejuif, Francie), jenž ve svém úvodu zdůraznil vliv trendu personalizace onkologické léčby na prodloužení doby života nemocných od diagnózy. V posledních letech dostává tento směr stále nové impulsy v podobě objevů dalších prediktivních biomarkerů, které neurčují pouze prognózu nemocného, ale napomáhají onkologům zvolit optimální léčbu pro konkrétního pacienta.
Svá úvodní slova doložil příkladem ve své prezentaci o významu rodiny receptorů ErbB pro nádorovou signální dráhu (pro nemalobuněčný plicní karcinom, nádory hlavy a krku a karcinom prsu), již eufemisticky označil za „palivo“ pro vývoj solidního nádoru.
Profesor Soria připomněl, že rodina receptorů ErbB se skládá z receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR, ErbB1) a receptorů HER‑2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4. V kancerogenezi dochází k několika změnám – prostřednictvím ligandu (například růstového faktoru) dochází k dimerizaci (homo‑ nebo heterodimerizaci) receptorů rodiny ErbB na povrchu buňky. Tím je receptor aktivován k předání signálu do nitra buňky, čímž je spuštěna nádorová kaskáda dějů (růst buňky, dělení, šíření, inhibice apoptózy), která je typická pro nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC), nádory hlavy a krku (NNSCC) a karcinom prsu (BC). U desítek procent těchto nádorů navíc dochází k overexpresi EGFR, resp. i jiných receptorů zmíněné skupiny, což bývá znakem agresivity kancerogeneze a nepříznivé prognózy pro pacienta. Velmi silným kancerogenním faktorem je trvalá aktivace intracelulární části receptoru působící trvalou aktivaci patologické signální dráhy.
Současně tato soustava dysregulovaných signálních drah receptorů ErbB je vnímána jako léčebný cíl pro vývoj protinádorových terapeutik.
Monoklonální protilátky (trastuzumab, panitumumab, cetuximab) blokují dimerizaci povrchových částí receptorů, a tím inhibují signální dráhu. Inhibitory tyrosinkináz kompetitivně inhibují nitrobuněčnou doménu pro ATP receptorů ErbB.
U různých typů nádorů je nutno volit odlišnou léčebnou strategii, protože se karcinomy liší svou molekulární charakteristikou. Pro karcinom prsu je charakteristická overexprese HER‑2, tudíž se dává přednost léčbě monoklonálními protilátkami (trastuzumab), resp. duálním inhibitorem tyrosinkináz (lapatinib). Cetuximab prokázal dobrou účinnost u nádorů hlavy a krku. V této indikaci se nyní ověřují inhibitory tyrosinkináz a některé další monoklonální protilátky. Až 60 % NSCLC vykazuje overexpresi EGFR, proti čemuž cíleně působí inhibitory tyrosinkináz (TKIs), jejichž účinek je výraznější u pacientů s nádory nesoucími mutaci EGFR (ErbB1).
V posledních letech se dostává do popředí zájmu odborné veřejnosti rozrůstající se skupina mutací, které mají v kancerogenezi i jejím léčebném ovlivnění zásadní význam. Velká „rodina“ solidních nádorů (zejména plicních) se tak rozpadá na dvě skupiny – u první z nich (zatím) neznáme související „řídící“ mutaci. Ta druhá má v pozadí některou z genetických či epigenetických změn, které mají současně význam jako prediktivní biomarker (stav onkogenu K‑ras, BRAF, desítky mutací EGFR, translokace či fuze E ML4‑ALK, ROS1, c‑Met a desítky dalších). Mutace se podílí nejen na vzniku, růstu a šíření samotného nádoru, mnoho z nich je zodpovědných za rezistenci nebo senzitivitu k léčbě, a to jak primární, tak získanou v průběhu léčby. Příkladem může být mutace EGFR, T970M, která vzniká v průběhu léčby adenokarcinomu plic inhibitory tyrosinkináz první generace a která je odpovědná za rezistenci k této terapii. Předpokládá se, že přicházející druhá generace ireversibilních TKIs (afatinib a dacomitinib) je schopna tuto rezistenci překonat.
Často se diskutuje o významu testování molekulárních mutací, zda je na místě zvyšovat těmito laboratorními vyšetřeními nákladnost péče o onkologické pacienty. V této souvislosti často padá i otázka volby metody. Z etického hlediska je povinností učinit vše pro pacientův prospěch a testování, které indikuje účinnou léčbu, takovým postupem bezesporu je, podotkl profesor Soria. Ekonomické hledisko má ještě druhou stránku – díky testování onkolog nepodá pacientovi (drahou) moderní cílenou léčbu, když má na stole ověřený prediktivní marker její neúčinnosti. Za zlatý standard se v současnosti považuje dražší metoda FISH, ale dobrých výsledků lze dosáhnout i při použití PCR i imunohistochemických metod (pro některé mutace).
V budoucnosti bude význam genových mutací pro léčbu nádorů ještě stoupat. Předpokládáme, že budou vyvinuty metody pro stanovení celé sady mutací z jednoho vzorku tkáně nebo krve. Mutace lze zjistit nejen z nádorového bioptického vzorku, ale i cirkulujících nádorových buněk. Po stanovení molekulárního profilu nádoru konkrétního pacienta bude možná okamžitá diagnostika, stanovení prognózy, nutnosti a způsobu léčby (konvenční, cílené) a navíc pravděpodobně zjištěny i nové mutace pro vědecké účely.
Afatinib u nádorů s mutací EFGR
Profesor James Chih‑Hsin Yang (National Taiwan University) přednesl přehled studií u pacientů s nádory plic nesoucími mutaci EGFR léčených inhibitory tyrosinkináz. Nejčastěji bývají mutace přítomny u nekuřáků s adenokarcinomem nebo pacientů z východní Asie. Zmíněné mutace se nacházejí zpravidla na exonech 18 až 21 sedmého chromosomu a s jejich výskytem je spojena buď rezistence, nebo citlivost k léčbě. Účinky TKIs první generace u celé populace pacientů v porovnání se selektovanými pacienty podle výskytu mutací dokládá šest studií (IPASS, First‑SIGNAL, NEJGSG‑022, WJTOG‑3405, OPTIMAL a EURTAC). Všechny zmíněné studie prokazují vyšší účinnost gefitinibu nebo erlotinibu u pacientů s nádory nesoucími mutaci v porovnání s neselektovanými pacienty zejména v parametru doby do progrese onemocnění (PFS). Celkové přežití (OS) se v jednotlivých ramenech studií neliší, což může být způsobeno následnou léčbou po progresi onemocnění, resp. designem studie.
Afatinib je zástupce druhé generace TKIs. Jde o perorální ireversibilní blokátor receptorů rodiny ErbB, který se vážně velmi silnou kovalentní vazbou na tyrosinkinázovou doménu, a tím brání přenosu signálu všech kinázových receptorů rodiny ErbB. Afatinib blokuje nejen EGFR (ErbB1), ale i HER‑2 (ErbB2), ErbB4 i ErbB3 transfosforylaci. Důsledkem je zástava buněčného růstu a apoptóza nádorové buňky. Klinickými studiemi – viz dále – bylo prokázáno, že maximum účinku dosahuje afatinib u NSCLC nesoucího nejčastější mutace (Del19 a L858R, 90 %). V preklinických studiích afatinib prokázal účinnost i u mutace T790M, což je mutace zodpovědná za rezistenci nádoru k TKIs první generace.
Pro ověření účinku afatinibu bylo navržen program klinických studií LUX‑ ‑Lung. Profesor Yang se soustředil především na význam studie LUX‑Lung 2, jež potvrdila léčebný potenciál afatinibu vyjádřený počtem léčebných odpovědí (v první a druhé linii léčby), který činil 60 % pro všechny pacienty (u nemocných s mutací EGFR [Del19/L858R] 64 %). Medián doby do progrese (PFS) byl 14 měsíců a celková doba přežití (OS) 24 měsíců.
Za klíčovou ze současného pohledu označil profesor Yang studii LUX‑Lung 3, jejíž výsledky daly podklad k podání žádosti o registraci afatinibu k Evropské lékové agentuře. LUX‑Lung 3 porovnávala v první linii léčby afatinib se současně nejpoužívanější léčbou: cisplatinou/pemetrexedem u pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic (stadium IIIB/IV). Studie probíhala ve 133 centrech 25 zemí Evropy, Severní i Jižní Ameriky, Asie a v Austrálii a zúčastnilo se jí 345 pacientů, což z ní činí doposud největší studii u pacientů s adenokarcinomem s mutací EGFR. Výsledky byly poprvé představeny na Výroční konferenci Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO 2012). Pacienti s adenokarcinomem užívající 40 mg afatinibu denně žili bez progrese onemocnění téměř rok (medián PFS 11,1 měsíce). U pacientů léčených standardní chemoterapií (cisplatina/pemetrexed) činil medián doby do progrese 6,9 měsíce. U pacientů s nejčastějšími mutacemi (Del19 a L858R), které tvoří 90 % všech mutací EGFR, užívání afatinibu prodloužilo dobu do progrese až na 13,6 měsíce. U těchto pacientů se standardní chemoterapií však byla doba do progrese 6,9 měsíce.
Studie taktéž prokázala vysoký počet léčebných odpovědí u afatinibu, a to 56,1 % vs. 22,6 % u chemoterapie v celém souboru a 60,8 % (vs. 22,1 %) u pacientů s výše uvedenými mutacemi EGFR. Oddálení progrese onemocnění u pacientů léčených afatinibem bylo provázené též zlepšením kvality života zmírněním příznaků choroby: došlo k významnému ústupu dušnosti, kašle a bolesti na hrudi. Afatinib také oddálil nástup těchto symptomů.
Probíhající studie LUX‑Lung 6 má podobný design jako LUX‑Lung 3, ale zkoumá účinky afatinibu vs. cisplatina/gemcitabin u pacientů v jihovýchodní Asii (Čína, jižní Korea a Thajsko). LUX‑Lung 7 porovnává účinky afatinibu a gefitinibu u pacientů s NSCLC s mutacemi EGFR.
Závěrem profesor Yang zdůraznil význam testování mutací EGFR, který je podpořen zařazením do doporučených postupů Americké společnosti pro klinickou onkologii.
Partneři pro léčbu cílenou na receptory ErbB
Profesor Keneth O’Byrne (St. James Hospital, Dublin, Irsko) komentuje současný vývoj s optimismem, založeným na vzrůstajícím počtu léčebných možností pro pacienty s pokročilým NSCLC. Více modalit umožní kombinovanou terapii, která zlepší výsledky a umožní realizaci skutečně personalizované medicíny. Velmi intenzivně zkoumanou skupinou léků jsou inhibitory tyrosinkináz, jež brání aktivaci patologické signální dráhy a proliferaci nádorových buněk. Nové TKIs, které v blízké budoucnosti přijdou do klinické praxe, zlepší prognózu nemocných s pokročilým NSCLC s mutacemi EGFR, protože významně prodlužují dobu do progrese, vykazují vysoký počet léčebných odpovědí a je u nich pozorováno snížení výskytu příznaků choroby, jejich pozdější nástup, a to je pro pacienty velmi důležité, zachovávají vysokou úroveň kvality života v porovnání se standardní chemoterapií.
Příležitostí ke zlepšení léčebných výsledků může být v budoucnosti kombinovaná léčba, jíž se překoná vznik rezistence. Jako výzkumný cíl byl vytypován tyrosinkinázový receptor pro hepatocytární růstový faktor, c‑Met, který byl identifikován jako možný způsob překonání rezistence na léčbu NSCLC. Signální dráhy EGFR a c‑Met jeví interakci, ale kombinace jejich inhibitorů nadějným způsobem směřuje k překonání/ prevenci rezistence, tvrdí profesor O’Byrne. Ověření této teorie je však otázkou budoucích výzkumů. Dalším partnerem ke kombinaci může být mechanismus bránící nádorové angiogenezi, protože signální dráhy c‑Met, receptoru pro vaskulární endoteliální faktor (VEGFR) a EGFR jsou úzce propojené.
Zaměřeno na angiogenezi
Doktor Martin Reck (nemocnice v Grosshansdorfu, Německo) se podílel na realizaci několika klinických studií s přípravky moderní cílené léčby u nemalobuněčného karcinomu plic. Ve své přednášce zmínil základní fakt, že růst nádoru nad určitou velikost a metastazování jsou především dílem nádorové angiogeneze, která je řízena několika různými signálními dráhami. Na jejich počátku stojí aktivace receptoru pro endoteliální růstový faktor (VEGFR), destičkový růstový faktor (PDGFR) a fibroblastový růstový faktor (FGFR). K ovlivnění těchto signálních drah bylo již vyvinuto několik látek s cílem zastavit růst nádoru, omezit jeho vaskularizaci, proliferaci a migraci nádorových buněk. Současně může být těmito léky zefektivněna léčba klasickou chemoterapií. Bevacizumab je zatím první a jedinou látkou ovlivňující angiogenezi, která je schválena ke klinickému užití i u NSCLC, a to v kombinaci s chemoterapií (s platinou). Tato monoklonální protilátka zaměřená proti VEGFR zlepšuje počet léčebných odpovědí a dobu do progrese, ale její zásadní význam v léčbě NSCLC zatím nebyl zcela jednoznačně prokázán (studie ECOG, 4599, AVAiL, BE TA Lung). Přesto jsou výsledky léčby blokátorem angiogeneze povzbudivé pro výzkum a vývoj dalších léků s podobným léčebným mechanismem.
Nintedanib je trojnásobný inhibitor receptorů (VEGFR, PDGFR a FGFR), který vykazuje v klinických studiích přesvědčivé výsledky v kombinaci s paklitaxelem (fáze I) u solidních nádorů a v monoterapii (fáze II ) u NSCLC. Součástí programu klinických studií LUME‑ ‑Lung je také klinická studie fáze III (LUME‑Lung 1) ověřující účinky nintedanibu v kombinaci s docetaxelem u NSCLC. Její výsledky jsou očekávány v nejbližší době. Nintedanib se zkoumá v klinické studii fáze III (LUME‑Ovar 1) u karcinomu vaječníku. Zahájeny jsou časné fáze klinických studií u kolorektálního karcinomu, karcinomu ledvin a hepatocelulárního karcinomu.
Velkou výzvou pro onkologický výzkum je objevení prediktivních biomarkerů pro inhibitory angiogeneze, jež by umožnily i v této léčebné modalitě praktickou realizaci personalizované medicíny.
Zdroj: Medical Tribune