Spolupráce při léčbě jaterních metastáz kolorektálního Ca
Kolorektální karcinom patří mezi nejčastější nádorová onemocnění ve všech vyspělých zemích, mezi něž se v tomto směru bohužel řadí i Česká republika. Především v mužské části populace zaujímáme v incidenci tohoto onemocnění nejpřednější pozici. Asi ve třetině případů jsou játra jedinou lokalizací metastatického procesu. Jedinou kurativní léčebnou metodou je radikální resekce, tedy chirurgický výkon, přičemž dosažení pětiletého přežívání lze podle různých zdrojů očekávat přibližně ve 30 až 40 procentech. Všechny ostatní metody, zahrnující chemoterapii, cílenou biologickou léčbu nebo ve výjimečných případech radioterapii, lze považovat za hrubou paliaci a jejich výsledky se spíše blíží symptomatickému postupu, při kterém je pětileté přežití minimální, nebo dokonce nulové (s mediánem podle různých autorů v rozmezí 4 měsíce až 20 měsíců). Podle literatury je primárně resekabilních pouze kolem 15 % případů a výkon je spojen sice s poněkud vyšší, asi 30% morbiditou, ale v rukách zkušeného chirurga s poměrně nízkou mortalitou nepřesahující pět procent.
Prognóza chirurgické léčby jaterních metastáz
Výsledky chirurgické léčby ovlivňuje celá řada faktorů. Absolutně nejdůležitějším je z hlediska prognostického provedení kompletní, tedy R0 resekce. Výsledky operací, kdy nádor dosahoval do okrajů nebo bylo ponecháno jeho větší reziduum (resekce R1 a R2), se prakticky neliší od ponechání nádorového ložiska bez léčby. Další významnou skutečností, ovlivňující přežívání, jsou charakteristiky primárního nádoru – zejména stadium onemocnění (podle klasifikace TNM, Dukes apod.), jeho grading, přítomnost angioinvaze a další.
Z hlediska pacienta je podmínkou pro zvažování kurativního přístupu jeho dobrý celkový stav. Svoji úlohu tak sehrávají také věk a pohlaví nemocného, nutnost podávání transfuzí, doba mezi primárním výkonem a zjištěním generalizace do jater atd. Zajímavá je také souvislost zhoršené prognózy s koncentrací předoperačního markeru – CEA, zejména jeho hodnoty nad 200 ng/l. U metastatického postižení jater jsou velmi důležitými parametry rozsah postižení, a to jak objemový (z hlediska zachování funkčnosti zbylého nepostiženého parenchymu), tak i podle počtu metastáz, kdy v přežívání existují statisticky významné rozdíly mezi pacienty s méně než čtyřmi metastázami oproti nemocným s větším počtem metastáz (ve třech letech 65 % vs. 46 % a v pěti letech 45 % vs. 30 %).
Kontraindikacemi operačního výkonu jsou například průkaz karcinózy peritonea, zjištění neodstranitelných uzlinových metastáz (především v hepatoduodenálním ligamentu) a postižení dalších orgánů, které nelze stejným způsobem řešit. Pokud lze tedy například resekovat metastázu v plicích, není kontraindikace výkonu na játrech absolutní. V řadě případů je však primární chirurgický výkon na játrech neproveditelný.
Podání chemoterapie – lépe kombinace
Neoadjuvantní onkologická léčba má význam pro zmenšení rozsahu metastatického postižení, čímž zvyšuje možnost provedení resekce typu R0, a také pro možnou devitalizaci nádoru, která vede ke snížení rizika peroperačního rozsevu a následného relapsu onemocnění.
Léčebná odpověď je u 5-fluorouracilu (5-FU) velmi nízká (nepřesahuje 10 %). Metaanalýza devíti větších klinických studií porovnávající 5-FU s kombinací 5-FU a leukovorin potvrdila zlepšení četnosti odpovědí z 11 % na 23 % ve prospěch kombinace. Z důvodu vyšší efektivity a nižší toxicity došlo rovněž k preferování kontinuálního podání na úkor bolusového. Zde je léčebná odpověď zlepšena ze 14 % na 22 %, došlo k prodloužení přežití bez známek onemocnění, ale jen mírnému zlepšení celkového přežívání, na druhou stranu je potřeba si uvědomit, že s kontinuálním podáním je spojen menší komfort pro nemocné. Tyto režimy byly následně doplněny o nová cytostatika oxaliplatinu a irinotekan, nově pak o cílenou biologickou léčbu. Zatímco doba přežití bez léčby dosahuje čtyři až pět měsíců, dojde již při monoterapii derivátem 5-FU k jejímu prodloužení asi na 13 měsíců. Další zlepšení (cca na 18 měsíců) představují režimy s přidáním nových léčiv a díky podání biologické léčby se doba přežití poprvé dostává nad hranici dvou let. Přesto jde o léčebný postup paliativní a jedinou možností, jak dosáhnout dalšího prodloužení celkového přežití, je kompletní odstranění tumoru představované provedením R0 resekce.
Zkušenosti z FN Plzeň
Z hodnocení výsledků Gruenbergerovy studie i studie BEAT vyplývá, že v souvislosti s chirurgickým výkonem nebyly po podání bevacizumabu hlášeny žádné výraznější potíže s krvácením nebo hojením. Na chirurgické klinice FN Plzeň bylo od konce 90. let do roku 2006 operováno pro jaterní postižení celkem 330 hodnotitelných nemocných. Přestože se u některých jednalo o resekční výkon pro diagnózu primárního karcinomu jater, z důvodu infiltrace primárního karcinomu žlučníku nebo metastáz karcinomu prsu, absolutní většinu výkonů představovala léčba jaterních metastáz kolorektálního karcinomu (n = 202). Většinu souboru tvořili muži (139 proti 63 nemocným ženám). Medián věku nemocných činil 62,4 let (rozmezí 29 až 82) a bylo u nich provedeno celkem 224 výkonů, z nichž 110 představovaly resekce, u 64 se jednalo o radiofrekvenční ablaci (RFA), 25 pacientům byl zaveden port a v 19 případech byla provedena chemoembolizace v. portae. Kombinovaný operační zákrok byl proveden 30 nemocným. Průměrný počet výkonů na pacienta tak činil 1,17 (rozmezí 1 až 4), takže řada pacientů podstoupila operaci jater opakovaně.
Graf 1: Celkové přežití nemocných podle provedeného operačního výkonu: resekce (černá), kombinovaný výkon (zelená), zavedení portu (modrá), RFA (červená). Zdroj: data chir.klin.FN Plzeň
Jak vyplývá z grafického vyjádření (metodou podle Kaplana-Meiera), mají nejvyšší šanci na dlouhodobé přežití radikálně odoperovaní nemocní. Přesto jsou jejich vyhlídky odlišné podle toho, jaký typ výkonu lze provést, neboť pojem radikální operace byl měl představovat spíše R0 resekci, ke které se ale velmi přibližují i výkony vícedobé a kombinované. Naopak RFA a především jen samotné zavedení portu při nemožnosti odstranění nádoru jsou spíše přístupem paliativním. Zatímco cca rok po resekci, kombinovaném výkonu nebo RFA přežívá na Chirurgické klinice FN Plzeň 85 % pacientů, po zavedení portu a léčbě chemoterapií jen necelých 59 procent. Tříleté přežití činí u resekce více než 44 %, u kombinovaného výkonu přesahuje 35 %, u RFA již jen 13,2 % nemocných, což je hodnota, která se velmi blíží přežití se zavedeným portem (10,5 %). Zajímavá je ale další skutečnost: nebyl totiž zjištěn rozdíl v přežití po výkonu jednotlivém a výkonech opakovaných (dokonce je naznačen trend ve prospěch druhé skupiny, byť není statisticky signifikantní). I reoperace pro persistující nebo relabující jaterní postižení představuje značný benefit, a pokud lze znovu provést radikální výkon, neliší se jejich prognóza od nemocných operovaných pouze jednou.
Předběžné výsledky výše uvedené studie BEAT umožňující aplikovat bevacizumab s různými režimy cytostatické léčby naznačují, že tuto biologickou léčbu lze podat s jakýmkoli schématem chemoterapie současně s minimálními riziky spojenými s jeho toxicitou, především ve smyslu zhoršení komplikací v souvislosti s následným operačním výkonem.
Ani v další práci Figuerase a kol. nebyly zjištěny potíže s krvácením, nutností transfuzí, a incidence hepatobiliárních komplikací a infekcí se nelišily proti skupině bez bioterapie. Obdobně dopadla i finská studie. Nejnověji byly prezentovány výsledky studie NO16966, porovnávající režimy XELOX a FOLFOX4 ± bevacizumab v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Výsledky potvrzují, že oba tyto režimy jsou zcela srovnatelné ve smyslu doby do progrese i v hodnocení celkového přežívání jak samostatně, tak v kombinaci s přidanou bioterapií. Navíc byla tolerance XELOX výrazně lepší. Ve prospěch kombinace bevacizumabu a režimu XELOX svědčí i další práce prezentovaná na konferenci ECCO v roce 2007.
V některých oblastech stale panuje nejistota
Není jasné, zda je vhodnější intraarteriální lokoregionální podání chemoterapie (alespoň Seldingerovou technikou do a. hepatica, popř. zavedením portu), nebo podání léčby systémové. Na našem pracovišti se nejvíce osvědčila kombinace obou metod, např. současným podáním oxaliplatiny intraarteriálně a DeGramontova režimu systémově. Nejistota panuje také v otázce nejvhodnějšího režimu chemoterapie, přednost by měla mít schémata kombinační na bázi 5-fluorouracilu a léků nové generace (irinotekanu či oxaliplatiny), ale s ohledem na výsledky studií potvrzující přínos cílené biologické léčby bychom preferenčně měli zvažovat i zařazení této modality. Jelikož se většinou jedná o neoadjuvantní podání či léčbu první linie, má nejvíce dat bevacizumab (Avastin), v linii druhé má své místo i cetuximab (Erbitux). Další nejistota panuje v tom, zda pokračovat v chemoterapii po úspěšné R0 jaterní resekci, neboť přetrvává vysoké riziko další, skryté generalizace, a další chemoterapie by tudíž měla přispět k jeho snížení. Přidání cílené biologické léčby je prokazatelně bezpečné a předpoklad, že vlivem poškození angiogeneze podáním bevacizumabu povede ke zhoršenému hojení nebo výraznějšímu krvácení, byl vyvrácen, stejně jako hodnocení jeho negativního účinku na regeneraci a funkci jater. Stejný závěr učinili také Kesmodel a kol. Přesto lze asi nejvíce doporučit postup, kdy je poslední dávka anti-VEGF podána pět až šest týdnů před operací, tedy kdy je poslední cyklus léčby již založen pouze na samostatné chemoterapii bez bevacizumabu.
Průběh onemocnění kolorektálním karcinomem je vhodné monitorovat pomocí různých typů onkomarkerů. V rámci follow-up se jako nejvhodnější jeví kombinace CEA a CA19-9, časnému záchytu progrese mohou pomoci cytokeratininy, např. TPS. Jako velmi perspektivní se pro detekci metastatického postižení, hlavně v játrech, jeví solubilní adhezivní molekuly ICAM-1, VCAM-1 nebo selektin E. Součástí výzkumu jsou však také proteolytické enzymy – matrixmetaloproteinázy (MMPs, především MMP-2, méně často MMP- 1 a MMP-7) a jejich inhibitory (TIMPs, hlavně TIMP-2), které jsou zodpovědné především za uvolnění nádorových buněk z nádoru, jejich nidaci a zpětný průnik do tkání. Začátek i konec procesu metastazování jsou charakterizovány vysokou vaskulogenezí a angiogenezí, takže snaha o jejich ovlivnění již dostupnými cílenými léčivy je bezpochyby oprávněná.
Spolupráce chirurga a onkologa nese své ovoce
Komplexní přístup a spolupráce chirurgů a onkologů jsou tedy podmínkou k dosažení nejlepších výsledků a přínosu pro přežití nemocných. Výsledky dosahované ve FN Plzeň jsou plně srovnatelné s předními pracovišti ve světě, patří k nejlepším nejen u nás, ale i v měřítku evropském a jako takové si prezentaci zaslouží.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 17/2008, strana C13
Zdroj: