Spojení GLP‑1 analoga a ultradlouhého inzulinu se osvědčuje

Diabetologie bezesporu patří mezi dynamicky se rozvíjející oblasti medicíny. Na trh neustále vstupují nové látky i celé lékové skupiny určené pro léčbu diabetu 2. typu. Mezi moderní farmakologické možnosti patří také agonisté glukagon‑like peptidu‑1 (GLP‑1). Jedná se o léky, které zvyšují aktivitu inkretinového systému, posilují inzulinovou senzitivitu a mají celkově příznivé komplexní metabolické účinky. O zástupci agonistů GLP‑1 liraglutidu se hovořilo také na letošním setkání EASD ve Stockholmu. Tuto část programu podpořila společnost Novo Nordisk. „Diabetici mají kvůli trvale zvýšené koncentraci glukózy významně vyšší kardiovaskulární riziko, dané především vyšším výskytem infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Zároveň je ohrožuje rozvoj mikrovaskulárních komplikací, včetně neuropatie, retinopatie a nefropatie. Ačkoli je kontrola glykémie jasným požadavkem, neméně důležitá je ochrana nemocných před opačným extrémem, hypoglykémiemi. Opakované hypoglykemické epizody totiž mohou mít na pacienta devastující vliv, srovnatelný až s důsledky cévních mozkových příhod. Nespornou výhodou GLP‑1 analog je tak i nízké riziko hypoglykémií při jejich užívání,“ sdělil na setkání prof. Dr. Simon Heller ze School of Medicine and Biomedical Sciences v Sheffieldu ve Velké Británii.

Hypoglykémie mají značný vliv nejenom na objektivní zdravotní stav nemocného, ale také na jeho kvalitu života, což je o to důležitější, že diabetes 2. typu je chronické doživotní onemocnění. Incidence hypoglykémií je přitom podle prof. Hellera spíše podhodnocena, nemocní často o tomto riziku nevědí, a tak na jejich případný výskyt ne vždy ošetřujícího lékaře upozorní. „Hypoglykémie jsou stále překážkou v dosažení dobré glykemické kontroly v rámci dlouhodobého managementu nemocných s diabetem 2. typu. Těžké hypoglykémie jsou spojeny se signifikantním zvýšením morbidity. V poslední době se objevily další důkazy o tom, že nemocní s hypoglykémiemi jsou ohroženi zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod, především arytmií,“ upozornil a dodal: „Ačkoli je nebezpečí hypoglykémií v literatuře již velmi dobře popsáno, jejich incidence bohužel stále příliš neklesá. Diabetologii tak do budoucna čeká výzva v podobě hledání optimálních terapeutických režimů, které s sebou toto riziko neponesou.“

Liraglutid je strukturálně velmi podobný endogennímu GLP‑1, sdílí s ním 97 procent aminokyselinové sekvence. Stejně jako tělu přirozený GLP‑1 stimuluje beta‑buňky pankreatu k sekreci inzulinu a naopak snižuje uvolňování glukagonu, disproporčně především během vysoké koncentrace glukózy v krvi. Látka pomáhá redukovat chuť k jídlu, navozuje pocit sytosti a vede k úbytku tělesné hmotnosti. Liraglutid lze užívat buď samostatně (respektive pouze s metforminem), nebo v kombinaci s perorálními antidiabetiky či bazálním inzulinem. Nově je na trhu v některých zemích také fixní kombinace IDegLira, která kromě liraglutidu obsahuje dlouhodobě působící inzulin degludek.

Účinek liraglutidu potvrdila také ve Švédsku prezentovaná randomizovaná klinická studie LIRA‑LIXI, v jejímž rámci byl lék head‑to‑head srovnáván s jinou látkou ze skupiny GLP‑1 agonistů, lixisenatidem, oba v kombinaci s metforminem. Práce zahrnula 404 diabetiků 2. typu, sledování probíhalo po dobu 26 týdnů. Primárním cílovým ukazatelem bylo snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA1c). To bylo výraznější ve skupině léčené liraglutidem (–1,83 % vs. –1,21 %; p < 0,0001). Rovněž cílové hodnoty HbA1c pod 7 % dosáhlo více nemocných s liraglutidem než těch, kteří dostávali lixisenatid (74,2 % vs. 45,5 %, p < 0,0001), hodnoty pod 6,5 % potom dosáhla ve skupině s liraglutidem stále více než polovina nemocných (54,6 % vs. 26,2 %, p < 0,0001). „Kromě efektu na glykovaný hemoglobin vykázal liraglutid také významnější účinek na glykémii nalačno, obě látky potom signifikantně snižovaly tělesnou hmotnost (liraglutid o 4,26 kg) a systolický i diastolický krevní tlak. Jak liraglutid, tak lixisenatid měly srovnatelný profil z hlediska nežádoucích účinků a během studie LIRA‑ ‑LIXI nebyly zaznamenány žádné těžké hypoglykemické epizody. Ukazuje se tak, že ačkoli dva antidiabetické léky sdílejí farmakologický cíl, mohou vykazovat velmi odlišnou míru klinické účinnosti,“ upozornil hlavní investigátor studie prof. Michael Nauck z Ruhr‑ ‑University v Bochum v Německu.

Čekání na Leadera

O mechanismech účinku liraglutidu na kardiovaskulární systém hovořil na setkání také Mansoor Husain z Kanady: „Protektivní účinky GLP‑1 a jeho agonistů na srdce a cévy jsou známy již z celé řady preklinických studií. V jejich rámci látky prodlužovaly u animálních modelů přežití po infarktu myokardu, chránily proti ischemicko‑reperfuznímu poškození, zvyšovaly koronární průtok nebo glomerulární filtraci a naopak snižovaly krevní tlak, tělesnou hmotnost a albuminurii,“ řekl a pokračoval: „Redukce tělesné hmornosti a HbA1c byla potvrzena například v práci z roku 2012, uveřejněné v časopise Clinical Therapeutics, jiná práce z roku 2009, uveřejněná v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism, potvrdila, že liraglutid redukuje jak subkutánní, tak viscerální tukovou vrstvu. Podle studie uveřejněné v roce 2007 v American Journal of Endocrinology and Metabolism má GLP‑1 pozitivní efekt na funkci endotelu, jiná práce ze stejného časopisu z roku 2004 popsala posílenou diurézu a natriurézu po užívání GLP‑1. U obézních diabetiků druhého typu liraglutid podle práce z časopisu Cardiovascular Diabetology zvýšil uvolňování atriálního natriuretického peptidu a podání nativního GLP‑1 zlepšilo v práci z roku 2004 z časopisu Circulation srdeční funkci u vysoce rizikových nemocných. Zajímavá je také studie POSTCON‑II, v jejímž rámci exenatid přinesl zmenšení ischemického ložiska u nemocných s reperfundovaným STEMI. Do budoucna jsou očekávány výsledky velkých randomizovaných studií designovaných pro posouzení vlivu GLP‑1 agonistů na kardiovaskulární systém. Například výstup studie LEADER s liraglutidem s 9 340 nemocnými je očekáván již v listopadu.“

Zajímavou alternativou je podávání liraglutidu v kombinaci s inzulinem degludek. Tento přístup je inovativní už jen proto, že ještě donedávna panoval k časnému zařazení bazálního inzulinu do terapeutického algoritmu spíše rezervovaný přístup. Recentní data ale podpořila nesporné výhody tohoto postupu, mezi které patří překonání glukotoxického účinku hyperglykémií, ochrana zbývajících beta‑buněk nebo paradoxní zlepšení inzulinové senzitivity. Ve studii UKPDS 57 (United Kingdom Prospective Diabetes Study) vyžadovala během šesti let od diagnózy k dosažení cílové glykémie nalačno pod 6 mmol/l přidání inzulinu k režimu založeném na derivátech sulfonylurey více než polovina nemocných.

Samotný inzulin degludek má unikátní strukturu, která in vivo zaujímá multihexamery s velkou molekulovou hmotností. Z těchto hexamerů se jednotlivé molekuly v podkoží postupně uvolňují, což propůjčuje degludeku ultradlouhou dobu účinku. Dosažení plató jeho efektivní systémové koncentrace sice trvá dva až tři dny, potom ale téměř nekolísá a látka tak má stabilní účinek i u nemocných, pro které je obtížné dodržovat pravidelné podávání látky. Použití inzulinu degludek popsala také open‑label randomizovaná klinická studie, jejíž výstup byl rovněž poprvé prezentován na letošním setkání EASD. „Nemocní byli randomizováni buď k inzulinu degludek U200, nebo ke standardnímu inzulinu glargin U100. Ti, kteří dostávali degludek, dosáhli signifikantně lepší kontroly glykémie nalačno za současné nižší incidence hypoglykemických epizod. Inzulin degludek U200 je bioekvivalentní k polovičně koncentrované formě s U100. Umožňuje tím podání pouze jedné injekce (s maximálním obsahem 160 U) namísto dvou, se zvýšením komfortu pro nemocného,“ popsal hlavní autor studie dr. Mark Warren a dále popsal design práce: „Jednalo se o 32týdenní cross‑over studii, která zahrnula především nemocné vyžadující vysoké dávky bazálního inzulinu. Právě tito nemocní mohou maximálně profitovat z koncentrované formy inzulinu degludek. Ukázalo se, že sami nemocní degludek oproti glarginu preferovali, zejména díky nižší incidenci nočních hypoglykémií a méně výraznému vlivu na nárůst tělesné hmotnosti,“ vysvětlil.

Také v diabetologii fixní kombinace obecně přinášejí výhodu lepší compliance nemocných. Spojení inzulinu degludek s liraglutidem však má vzájemně aditivní účinek. Zatímco inzulin dobře snižuje noční glykémii a glykémii nalačno, liraglutid prodlužuje její postprandiální kontrolu. Inzulin sice obecně zvyšuje tělesnou hmotnost, liraglutid ji ale naopak snižuje. Taková kombinace potom poskytuje vyšší účinnost léčby s potenciálně nižším potřebným dávkováním inzulinu. Kromě toho liraglutid téměř nenavyšuje riziko hypoglykémií, podle současné literatury by mohl mít pozitivní vliv na kardiovaskulární systém a podporuje zbývající beta‑buňky pankreatu. Fixní kombinace 100 U/ml degludeku s 3,6 mg/ml liraglutidu je distribuována v předplněném aplikačním peru k subkutánnímu podání. Nemocný nastavuje počet dávkovacích kroků, z nichž každý přidá 50 U inzulinu a 1,8 mg liraglutidu. Dobrá účinnost i bezpečnost fixní kombinace byla popsána například v práci z loňského roku uveřejněné v časopise Diabetes. Ta hodnotila složený přípravek oproti jeho jednotlivým složkám. Z hlediska glykemické kontroly se ukázal jako výrazně superiorní, hmotnost nestoupala jako při použití pouze degludeku a stejně tak incidence hypoglykémie byla kombinací s liraglutidem snížena. Naopak oproti samotnému liraglutidu se u nemocných léčených kombinací vyskytovala méně často nauzea.

Účinnost a bezpečnost fixní kombinace liraglutidu a inzulinu degludek je popisována také sérií klinických studií DUAL. Ve Stockholmu byly představeny výsledky open‑label, multicentrické studie DUAL V fáze IIIb, která se zaměřila také na spokojenost nemocných s léčbou. Celkem 557 pacientů dosud léčených inzulinem glargin bylo randomizováno buď k fixní kombinaci liraglutidu a inzulinu degludek, nebo k pokračování na inzulinu glargin, obojí v kombinaci s metforminem, po dobu 26 týdnů. DUAL V měla kaskádovitý design, který měl nejprve potvrdit non‑ ‑inferioritu v účinku fixní kombinace na HbA1c a následně i její superioritu jak v efektu na HbA1c, tak na tělesnou hmotnost a incidenci hypoglykémií. „Skutečný vliv, který má léčba na pacienta, nezávisí jenom na statisticky dokázané bezpečnosti a účinnosti látky, ale také na subjektivním ovlivnění kvality života nemocného. Ta sice rovněž zahrnuje efekt léku na laboratorní hodnoty, ale pacienty zajímá především to, jakým způsobem jsou schopni vykonávat své každodenní aktivity. DUAL V prokázala statisticky významně lepší vliv fixní kombinace na spokojenost nemocných s léčbou a na pacientem vnímanou míru zdraví, než měl inzulin glargin. Tento fakt má o to větší význam, že nemocní léčení fixní kombinací liraglutidu a inzulinu degludek zaznamenali také statisticky signifikantně výraznější snížení HbA1c (1,8 % vs. 1,1 %, p < 0,001), na rozdíl od pacientů léčených glarginem zhubli (–1,4 kg vs. +1,8 kg) a rovněž incidence potvrzených hypoglykemických epizod byla ve větvi léčené fixní kombinací nižší, a to dokonce o 57 procent. Fixní kombinace liraglutidu a degludeku se tak ukázala jako velmi výhodná u nemocných, kteří jsou indikováni k použití kombinace GLP‑1 analoga a bazálního inzulinu,“ sdělil hlavní investigátor studie DUAL V prof. Steven Gough z univerzity v britském Oxfordu.

Zdroj: