Specifika farmakoterapie u pacientů s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí
Ve Špindlerově Mlýně se ve dnech 30.–31. ledna 2015 sešla na svém již 9. symposiu Pracovní skupina plicní cirkulace České kardiologické společnosti (ČKS). Setkání spojilo lékaře několika specializací, především internisty, pneumology a kardiology. Problematikou mezioborových kardiorespiračních vztahů se také zabývala samostatná sobotní sekce. Pátek byl na symposiu věnován plicní embolii a souvisejícím diagnózám.
Blok připravený ve spolupráci se společností Bayer poskytl komplexní přehled o chronické tromboembolické plicní hypertenzi (CTEPH). Přednášející objasnili úzký vztah akutní plicní embolie a CTEPH, zdůraznili chirurgickou léčbu jako léčbu první volby a shrnuli možnosti farmakoterapie. Přítomní experti se shodli na tom, že u inoperabilních pacientů s CTEPH či u pacientů s reziduální plicní hypertenzí po provedené endarterektomii plicnice je vhodnou alternativou farmakoterapie. Byla představena nová účinná látka – stimulátor solubilní guanylátcyklázy riociguat – zaregistrovaná v České republice pod názvem Adempas. Registrace nového přípravku rozšířila terapeutické možnosti u pacientů s CTEPH. Jednání sekce Plicní embolie a chronická tromboembolická plicní hypertenze zahájil doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D., předseda Pracovní skupiny plicní cirkulace ČKS, z Centra pro plicní hypertenzi při II. interní klinice kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Jak docent Jansa uvedl, obě klinické jednotky, akutní plicní embolie a CTEPH, spolu souvisejí více, než se dříve myslelo, ačkoli se v některých aspektech liší. Podle Mezinárodního evropského registru CTEPH má akutní plicní embolii v anamnéze 75 % až 77 % pacientů. Na počátku rozvoje CTEPH stojí mechanická obstrukce plicní vaskulatury organizovaným trombotickým materiálem, která je v pozdějších fázích komplikována periferní cévní remodelací vedoucí k progresi plicní hypertenze. I když v patofyziologii i epidemiologii chronického tromboembolismu stále zůstává mnoho nejasného, v otázce léčby je situace velmi přehledná. Již 50 let lze toto onemocnění operovat. Endarterektomie plicnice (PEA) je operační metoda, která může zásadním způsobem ovlivnit kvalitu a délku života pacientů s CTEPH. V poslední době byl zaznamenán i velký pokrok ve farmakologické léčbě.
PACIENTY PO PRODĚLANÉ AKUTNÍ PLICNÍ EMBOLII JE TŘEBA MONITOROVAT
První sdělení v sekci o embolii přednesl doc. MUDr. Martin Hutyra z I. interní – kardiologické kliniky LF Univerzity Palackého a FN Olomouc. Věnoval se vztahu mezi akutní plicní embolií a chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí. Jak uvedl doc. Hutyra, prevalence plicní embolie je 0,4 %, incidence se odhaduje až na 100 případů na 100 000 obyvatel za rok, což je údaj ze Spojených států. Akutní plicní embolie má několik forem, jejichž diagnostiku, farmakoterapii a operační léčbu doc. Hutyra detailně popsal. Upozornil na fakt, že tři čtvrtiny pacientů s diagnózou CTEPH postihla v minulosti ataka plicní embolie, která byla jednoznačně potvrzena. Proto je vhodné pacienty po plicní embolii monitorovat, zejména tehdy, projevují-li se u nich symptomy námahové dušnosti nebo u nich přetrvává plicní hypertenze. Sledování je důležité zejména proto, že pro tyto pacienty může operační léčba znamenat jednoznačný přínos.
PLICNÍ ENDARTEREKTOMIE JAKO METODA PRVNÍ VOLBY V LÉČBĚ CTEPH
O současných možnostech chirurgie v léčbě CTEPH hovořil ve své přednášce prof. MUDr. Jaroslav Lindner, CSc., z II. chirurgické kliniky kardiovaskulární chirurgie 1. LF UK a VFN v Praze. Pacienti s CTEPH jsou v České republice centrálně soustředěni pouze v Komplexním kardiovaskulárním centru VFN v Praze. Program plicní PEA je zde rozvíjen už od roku 2004. Do konce roku 2014 zde bylo operováno již 247 nemocných.
Profesor Lindner uvedl, že CTEPH je jediným typem chronické plicní hypertenze, který je vyléčitelný chirurgicky. Metodou první volby v léčbě je PEA. V současné době představuje PEA metodu s přijatelným perioperačním rizikem, jejíž nejbezpečnější provedení se provádí v hluboké hypotermii a při cirkulační zástavě. Po operaci dochází prakticky k normalizaci hemodynamických parametrů. Časná mortalita 4,8 % je srovnatelná s výsledky světových pracovišť.
Současně s PEA je možné operovat i jiné kardiochirurgicky léčitelné komorbidity. Kombinovaný výkon byl v Kardiovaskulárním centru v období 2013–2014 proveden u 85 z celkového počtu 247 pacientů s PEA, tedy u 34 % z nich. Nejčastěji se jednalo o uzavření defektu septa síní, revaskularizaci myokardu a operaci MAZE. Jak prof. Lindner prezentoval, přežívání pacientů tři roky po kombinovaném výkonu (PEA společně s revaskularizací nebo s uzavřením defektu septa) je srovnatelné s přežíváním ve skupině pacientů se samostatnou PEA. Pohybuje se mezi 86–95 %. Po pěti letech od operace nejvíce klesá počet přeživších ve skupině pacientů s kombinací PEA a revaskularizace. „I když byl věk pacientů v této skupině vyšší, můžeme se domnívat, že ICHS je nejvíce rizikovou komorbiditou. Protože víme, že PEA má dobrý dlouhodobý účinek i u pacientů s komorbiditami, je vhodné tyto pacienty soustavně vyhledávat, a pokud jsou chirurgicky léčitelní, je možné je s velmi dobrými výsledky bezpečně operovat,“ vysvětlil prof. Lindner.
INDIKACE SPECIFICKÉ FARMAKOTERAPIE V LÉČBĚ CTEPH
Specializovaná centra se kromě zaměření na současně operované komorbidity soustřeďují i na vysoce rizikové nemocné s těžkou plicní hypertenzí a vysokou plicní cévní rezistencí a dále na pacienty s reziduální plicní hypertenzí po provedené PEA, pro něž by mohla být řešením farmakoterapie. O současných možnostech farmakologického ovlivnění chronické tromboembolické plicní hypertenze referoval MUDr. David Ambrož z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.
Nemocní s CTEPH jsou na tomto pracovišti sledováni již od roku 2001. Do konce roku 2014 jich bylo evidováno 437. Celkem u 328 (75 %) pacientů bylo na základě zobrazovacích vyšetření nalezeno operabilní proximální postižení. Distální postižení, které neumožnilo přistoupit k operaci, vykazovalo 109 (25 %) pacientů. Ze skupiny operabilních pacientů nebyl zákrok proveden u 81 pacientů kvůli komorbiditě, odmítnutí, úmrtí před PEA nebo z jiných příčin. Celkem tedy zůstalo neoperovaných 44 % všech pacientů s diagnostikovanou CTEPH. Alternativou je v tomto případě farmakoterapie.
Z grafu sledování 149 pacientů v roce 2011 vyplývá, že v prvním roce po provedené endarterektomii netrpělo reziduální plicní hypertenzí 63 % pacientů. Pětileté přežívání v této skupině pak dosáhlo 90 %. Celkem 22 % pacientů mělo lehkou až středně těžkou reziduální plicní hypertenzi. Jejich pětileté přežívání dosahovalo 70 %. U 15 % pacientů, u kterých se v prvním roce po PEA projevila těžká plicní hypertenze, kleslo přežívání po pěti letech na 60 %. Pro zlepšení prognózy pacientů se středně těžkou i těžkou reziduální plicní hypertenzí je také vhodným řešením farmakoterapie.
STRATEGIE FARMAKOTERAPIE CTEPH
MUDr. Ambrož shrnul, že farmakoterapie je vhodná u inoperabilních pacientů (cca 25 % až 30 % z incidentních pacientů) a u nemocných s reziduální plicní hypertenzí po provedené endarterektomii (cca 30 % až 35 % pacientů). V léčbě CTEPH byla testována většina přípravků užívaných ve farmakoterapii plicní arteriální hypertenze (PAH), jako jsou prostanoidy, blokátory receptorů pro endothelin, inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE-5) a další. Studie byly z velké části nerandomizované, prováděné s malým počtem pacientů a většinou observační. Byly známy i zkušenosti lékařů ze zemí, kde je možné používat přípravky i v tzv. off-label indikacích. Působení těchto léčiv nebylo dostatečně prokázáno. Proto je důležité zmínit dvě rozsáhlejší randomizované klinické studie hodnotící účinnosti farmakologické léčby CTEPH.
Studie BENEFIT, která probíhala v letech 2006–2007, testovala po dobu 16 týdnů bosentan (duální antagonista pro endothelin) proti placebu u 157 pacientů s inoperabilní CTEPH nebo s reziduální plicní hypertenzí po endarterektomii. K hodnocení byl použit test šestiminutovou chůzí (6MWT) a plicní vaskulární rezistence, ve druhém plánu pak byla sledována změna funkční třídy, hemodynamiky a dalších parametrů. Studie prokázala statisticky signifikantní pokles plicní vaskulární rezistence o 24,1 %, zlepšení výsledků 6MWT a sekundárních výsledných parametrů studie však bylo statisticky nesignifikantní. Přípravek proto nebyl schválen k léčbě pacientů s CTEPH.
STUDIE CHEST
O dva roky později iniciovala firma Bayer studii CHEST. V této randomizované multicentrické klinické studii kontrolované placebem byl testován riociguat proti placebu po dobu 16 týdnů ve velmi podobném studijním uspořádání a ve stejné indikaci jako ve studii BENEFIT (inoperabilní pacienti nebo pacienti s reziduální plicní hypertenzí po chirurgické intervenci). Studie zahrnula 262 pacientů. Hlavním cílem bylo prokázat u pacientů léčených riociguatem zlepšení hemodynamických poměrů i zátěžové kapacity. Kromě změny výsledků 6MWT a dalších sekundárních studijních výsledných parametrů byla hodnocena i kvalita života nemocných.
Nemocní léčení riociguatem vykázali zlepšení v prodloužení vzdálenosti 6WMD o 46 metrů (interval spolehlivosti – 95% CI: 25–67 m, p < 0,0001) oproti výchozímu stavu po 16 týdnech léčby v porovnání s placebem. U pacientů užívajících placebo došlo ke zhoršení. Zlepšení hodnot 6MWT bylo statisticky signifikantně prokázáno. V aktivně léčené skupině pacientů došlo také k zásadnímu poklesu plicní cévní rezistence, u pacientů ve skupině s placebem došlo ke zhoršení. U aktivně léčených pacientů výrazně poklesla koncentrace NT-proBNP (N-terminální fragment natriuretického propeptidu typu B).
FARMAKOLOGICKÝ PROFIL PŘÍPRAVKU ADEMPAS
Riociguat je v České republice registrován pod názvem Adempas. Vyznačuje se vasodilatačními, antiproliferačními a protizánětlivými účinky. Snižuje plic ní cévní rezistenci a zátěž pravé komory srdeční.
Přípravek je indikován k léčbě dospělých pacientů s CTEPH klasifikovaných dle kritérií WHO funkční třídou II nebo III, kteří nemohou být operováni nebo u nichž CTEPH přetrvává nebo se vrací i po chirurgickém výkonu. Druhou indikací je plicní arteriální hypertenze u pacientů s funkční třídou hodnocenou dle kritérií WHO stupněm II nebo III, kde se Adempas používá buď v monoterapii, nebo v kombinaci s antagonisty receptoru pro endothelin.
Přípravek je kontraindikován při současném podávání inhibitorů PDE-5, nitrátů či donorů oxidu dusnatého, u pacientů se systolickým krevním tlakem nižším než 95 mm Hg při zahájení léčby, dále u pacientů se závažnou poruchou jater, při přecitlivělosti na některou složku přípravku a v těhotenství.
Riociguat funguje jako přímý aktivátor rozpustné guanylátcyklázy v buňce. Mechanismus jeho účinku vychází z poznatku, že pacienti s plicní hypertenzí mají v plicních cévách nedostatečnou koncentraci endogenního oxidu dusnatého (NO), který je nezávislým stimulátorem cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Intracelulární cGMP má důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují tonus cév, proliferaci hladké svaloviny cév, fibrotizaci a zánět. Přirozeným cytoplazmatickým receptorem NO a enzymem, který katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), je solubilní guanylátcykláza (sGC). Riociguat stimuluje tvorbu sGMP, aniž by byla nutná přítomnost endogenního NO.
Přípravek je k dispozici ve formě tablet s obsahem 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg a 2,5 mg účinné látky. Léčba by měla být zahájena a sledována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou CTEPH nebo PAH. Doporučená počáteční dávka je 1 mg třikrát denně (přibližně po 6 až 8 hodinách) po dobu dvou týdnů. Poté se dávka každé dva týdny zvyšuje, dokud není dosaženo dávky přiměřené pro konkrétního pacienta. Maximální denní dávka by neměla překročit 2,5 mg třikrát denně. Léčba stanovenou dávkou by měla pokračovat tak dlouho, dokud se u pacientů neobjeví projevy a příznaky nízkého krevního tlaku, přičemž v takovém případě by dávka měla být snížena. Musí-li být léčba přerušena na dobu tří dnů nebo delší, je třeba léčbu opětovně zahájit dávkou 1 mg třikrát denně podávanou po dobu dvou týdnů a pokračovat v režimu titrace dávky, který je popsán výše.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčby tímto přípravkem jsou bolesti hlavy, závratě, dyspepsie, periferní otoky, nausea, průjem a zvracení. Mezi závažné nežádoucí účinky patří hemoptýza.
Závěrem lze tedy shrnout, že první volbou u pacientů s CTEPH a chirurgicky dosažitelnou trombotickou obstrukcí plicnice je endarterektomie. U inoperabilních pacientů s CTEPH či u pacientů s reziduální plicní hypertenzí po PEA je vhodnou alternativou farmakoterapie. Studie CHEST prokázala účinnost stimulátoru solubilní guanylátcyklázy riociguatu u nemocných s CTEPH a vedla k registraci nového léku. Moderní a účinná farmakologická léčba chronické tromboembolické plicní hypertenze je nyní dostupná i pacientům v České republice.
Zdroj: