Specifické antidotum pro dabigatran je již dostupné
Nedostupnost specifického antidota, které by mohlo rychle normalizovat koagulační parametry, dosud byla určitou bariérou bránící plnému využití potenciálu tzv. nových antikoagulancií (NOAC). Tyto léky se nedostávaly všem pacientům, kteří by z nich mohli profitovat. Podle dat ze studií s NOAC je totiž nutné ročně provést urgentní výkon přibližně u jednoho procenta takto léčených pacientů – a antikoagulační léčba samozřejmě zvyšuje riziko krvácení, a tím i riziko výkonu s možným nepříznivým výsledkem pro pacienta. Nyní má ale tato situace řešení. V závěru minulého roku bylo v České republice schváleno nové léčivo idarucizumab, které při podání okamžitě ruší účinek prvního z NOAC dabigatranu. Od roku 2016 je už léčivo k dispozici ve více než sedmdesáti českých nemocnicích.
Nový lék idarucizumab byl v únoru odborné veřejnosti představen na sympoziích s názvem „Další krok k bezpečnější antikoagulaci“, která proběhla v Praze a v Brně u příležitosti schválení této látky. V první části večera došlo na shrnutí výzkumu a vývoje, na jehož konci stojí tato dlouho očekáváná molekula. Celý program uvedl MUDr. Petr Jánský, poté navázal s přednáškou „Studie RE‑VERSE AD pro vyšší stupeň kontroly koagulace“ jeden z jejích řešitelů v České republice MUDr. David Tuček. Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., který se studie rovněž účastnil, promluvil o studii RE‑VERSE AD z pohledu investigátora a na závěr odborný garant sympozia prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., představil řešení akutních stavů při použití nových perorálních antikoagulancií dle doporučení České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP. Druhá polovina setkání pak již byla zaměřena na prezentace kasuistik a praktických příkladů pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících dabigatran s možností využití nového léčiva idarucizumab s podtitulem „Dabigatran se specifickým antidotem – co na to pacient?“ Jako první představil aktualizovaná praktická doporučení European Heart Rhythm Association pro použití NOACs u pacientů s nevalvulární fibrilací síní prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., MBA, a poté mluvili o svých zkušenostech internista MUDr. Jiří Veselý, kardiolog prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., a neurolog prim. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D.
Dabigatran etexilát a jeho specifické antidotum idarucizumab
Přímý inhibitor trombinu dabigatran etexilát vstoupil na trh v roce 2011 v indikaci prevence cévní mozkové příhody (CMP) u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS) a tento okamžik bezesporu znamenal významný zlom v antikoagulační léčbě. Dabigatran se velmi rychle zařadil mezi široce využívané molekuly a prevence CMP je jednou z jeho hlavních indikací. Jako první z tzv. nových perorálních antikoagulancií dabigatran lékařům i pacientům nabídl překonání celé řady limitů spojených s dosavadními možnostmi antikoagulace založené dominantně na warfarinu. Výčet těchto nevýhod warfarinu je skutečně dlouhý. Patří sem především značná interindividuální variabilita účinku, riziko lékových i potravinových interakcí či úzké terapeutické okno a s tím spojená nutnost častého monitorování INR, relativně pozdní nástup účinku i jeho pomalé odeznívání. Tyto problémy u NOAC ustupují do pozadí. Dosud však nebylo dostupné žádné spolehlivě a rychle působící antidotum, které by okamžitě zrušilo jejich antikoagulační účinek, a proto možná přetrvávala určitá zbytková nedůvěra k této lékové skupině. A dabigatran je opět prvním z NOAC, které tuto bariéru překonává.
S objevem idarucizumabu se situace mění. Látku vyvinula společnost Boehringer Ingelheim a na trhu se objevuje pod obchodním názvem Praxbind. Idarucizumab je humanizovaný fragment monoklonální protilátky, který se s velmi vysokou afinitou specificky váže na dabigatran a dokáže okamžitě neutralizovat jeho antikoagulační efekt. Vazebná afinita idarucizumabu na dabigatran je přibližně 300× vyšší než afinita dabigatranu na trombin. Výsledkem je okamžitá a trvající reverze antikoagulačního účinku dabigatranu. Přípravek navíc nemá protrombotické účinky, nemá žádné kontraindikace, nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky a nebyly pozorovány ani hypersenzitivní reakce. Dávky podávané pacientům není nutné přizpůsobovat pacientům vyššího věku nebo s poruchou renálních funkcí. Podání léčiva je velmi snadné a jednoduché, připravený roztok lze okamžitě podat krátkou infuzí nebo i bolusovou dávkou.
Správnou léčbu může dostat širší spektrum pacientů
Výsledky mnohaletého klinického hodnocení idarucizumabu, které bylo zahájeno v roce 2008, se pomalu transformují v úspěch v praktickém využití. Na konkrétních prezentovaných příkladech pacientů z klinického sledování je zřejmé, že nyní může být dabigatranem úspěšně léčeno mnohem širší spektrum pacientů – tedy včetně těch rizikových, u kterých lze předpokládat riziko krvácení. Tím je možné účinně předcházet vzniku ischemické cévní mozkové příhody a dalších tromboembolických příhod u pacientů s NVFS či hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Díky možnosti okamžitého zrušení antikoagulačního účinku dabigatranu je možno provést akutní operace nebo zákroky např. při úrazech, autonehodách. Pozitivní je tedy to, že pro možnost řešení akutních nejen krvácivých stavů je preventivnímu užívání antikoagulancií nakloněno více pacientů, kteří by jinak kvůli riziku krvácení a z toho plynoucím omezením v obvyklém životním stylu tuto léčbu odmítali. Hlavním přínosem léčiva je jistota pro lékaře i pacienty. Léčivo bylo v České republice registrováno v prosinci 2015.
Podkladem pro schvalovací řízení idarucizumabu byla především interim analýza studie RE‑VERSE AD. Ta byla prezentována na loňském kongresu Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu a její závěry byly zároveň publikovány v časopise New England Journal of Medicine.
Této studii se dostalo pozornosti i na setkání českých odborníků. Bylo jí věnováno několik prezentací. Přednášející se shodli na tom, že silnou stránkou tohoto hodnocení je, že pacienti zařazovaní do studie velmi dobře odpovídají reálné praxi, vylučovací kritéria byla velmi omezená.
Hodnocený soubor zahrnoval 90 osob rozdělených na dvě skupiny dle protokolu studie. První skupina obsahovala pacienty s nekontrolovaným či život ohrožujícím krvácením, jako jsou například pacienti po těžkých úrazech nebo pacienti s intrakraniálním krvácením. Takových nemocných bylo 51. Do druhé skupiny (n = 39) byli zařazeni pacienti, jejichž stav vyžadoval neodkladný chirurgický nebo invazivní výkon.
„Úspěšnost idarucizumabu ve studie RE‑VERSE AD byla téměř stoprocentní, u většiny pacientů se podařilo podáním 5 g účinné látky zajistit normální hemostázu. Díky tomu, že idarucizumab působí výhradně jako antagonista dabigatranu, bylo u pacientů navíc následně ihned možné opětovně zavést antitrombotickou léčbu alternativním léčivem,“ uvedl prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., s tím, že během studie také nebyly zjištěny žádné prokoagulační účinky idarucizumabu.
V závěru bloku prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., představil změny v doporučených postupech při řešení akutních stavů při použití nových perorálních antikoagulancií dle doporučení České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP, konkrétně zařazení idarucizumabu do algoritmu postupů při středně závažném a závažném krvácení a při nutnosti akutní operace. „Hlavní změnou je, že dle pokynů ČSTH ČLS JEP se použití idarucizumabu nově doporučuje v případě nutnosti rychlé reverze antikoagulačních účinků dabigatran etexilátu,“ uvedl.
Dabigatran se specifickým antidotem – co na to pacient?
O aktualizovaných praktických doporučeních European Heart Rhythm Association pro použití NOACs u pacientů s nevalvulární fibrilací síní mluvil prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., MBA. Zdůraznil, že díky dostupnosti antidota pro NOACs je nyní možné dosáhnout správné antikoagulace i u pacientů, u kterých byla antikoagulancia z důvodu zvýšeného rizika krvácení nebo nemožnosti urgentního zákroku kontraindikována.
O konkrétním případu pacientky, hypertoničky a diabetičky s nevalvulární fibrilací síní ohrožené vznikem ischemické cévní mozkové příhody či jiné trombotické příhody, se posluchači dozvěděli hned v další přednášce od internisty MUDr. Jiřího Veselého. Pacientka byla ve vysokém riziku CMP a od r. 2010 byla léčena warfarinem, přičemž kontrola INR nebyla optimální, a proto byla pacientka v r. 2012 po schválení úhrady prvního NOAC dabigatranu převedena na vyšší dávku 150 mg 2× denně, a sice z důvodu vyšší účinnosti v prevenci ischemických CMP oproti warfarinu. Pacientka měla v době převodu CrCl 48 ml/min. a jak uvedl MUDr. Veselý, u těchto pacientů je riziko závažného krvácení srovnatelné pro obě dávky, nicméně vyšší dávka je účinnější v prevenci CMP. MUDr. Veselý dále ukázal velmi zajímavé pozorování týkající se renálních funkcí. Za dva roky, kdy pacientka užívala warfarin, došlo k vyššímu poklesu renálních funkcí než za čtyři roky, kdy užívá dabigatran. Odpovídá to i subanalýze studie RE‑LY, kdy u diabetiků užívajících dabigatran 150 mg 2× denně byl pokles eGFR nižší než u pacientů na warfarinu.
Nyní navíc má dabigatran „strategického partnera“ – specifické antidotum idarucizumab, které „vypne“ jeho účinek v případě potřeby. V podobné situaci byl pacient, kterého prezentoval prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc. Šlo o mladého muže (35 let), jehož zdravotní stav vyžadoval preventivní antikoagulační léčbu. Nemocný však vzhledem ke svému aktivnímu životnímu stylu antikoagulancia odmítal z důvodu obavy z rizika krvácení při úrazu, pádu. Dostupnost antidota s okamžitým účinkem by mohla změnit názor pacienta a vést k akceptaci antikoagulační léčby, uvedl prof. Linhart. Pacient však trpěl psychickými problémy a pokusil se spáchat sebevraždu skokem z výšky. Tento pokus přežil, avšak utrpěl disekci hrudní aorty. Díky rychlému zákroku a výborné práci chirurgů se podařilo pacienta zachránit. Tato kasuistika má bohužel špatný konec, pacient se o sebevraždu pokusil i tak znovu a tentokrát již čin dokonal. Prim. Tomek pohledem neurologa, který se setkává s pacienty, kteří utrpí ischemickou či hemoragickou CMP, zdůraznil, že právě prevence ischemické CMP (a tedy podávání antikoagulační léčby) by měla být prioritou u pacientů s FS, protože bez ohledu na riziko CMP nebo krvácení zůstává riziko hemoragických CMP stejné bez ohledu na to, zda je pacient antikoagulován, či ne, ale u antikoagulovaných pacientů je nižší riziko iCMP. Dále uvedl, že pacient po prodělané CMP je „typicky“ kontraindikovaný pro antikoagulační léčbu pro vyšší věk, kognitivní deficit, nemožnost pravidelné kontroly INR a časté pády. Proto u těchto pacientů jsou zvláště vhodná NOAC a dabigatran v obou dávkách prokázal prospěch u pacientů v sekundární prevenci CMP. Jako jeden z dalších řešitelů studie RE‑VERSE AD ukázal úspěšné podání idarucizumabu u pacienta s intrakraniálním krvácením. Co vyplývá z uvedených kasuistik, které prezentovali přednášející lékaři? Díky možnosti okamžitě zvrátit antikoagulační účinek léčivé látky dabigatran extexilátu je možné správnou antikoagulační léčbu podávat více pacientům. „Získali jsme především jistotu a pojistku, že můžeme antikoagulační účinek kdykoli zvrátit,“ shodují se lékaři.
Zdroj: