Specifická alergenová imunoterapie cílí na příčinu

V současné době je kromě léků zmírňujících projevy alergického zánětu k dispozici také terapie cílená na příčinu onemocnění, specifická alergenová imunoterapie. Tato zatím stále jediná nemoc modifikující léčba oslavila letos už 110 let své existence. Nejnovější formou jsou i studiemi potvrzené účinky sublingválně podávaných tablet. Nejdéle dostupné jsou pak podkožně aplikované extrakty. Na zářijovém třetím ročníku Alergofóra Jihlava patřily k nejzajímavějším sdělením roční zkušenosti českých alergologů s novinkou, sublingvální tabletou k léčbě alergické rýmy a konjunktivitidy s přecitlivělostí na pyl břízy a příbuzných pylů jarních stromů. Léčba touto „stromovou tabletou“ by měla trvat téměř celý rok, s tím ale bohužel zatím nepočítá úhradový systém v ČR.

Alergenová imunoterapie (AIT) je v současné době považována za jednoznačně účinnou a přínosnou léčbu alergických onemocnění, která jsou působena pyly travin, stromů, bylin, roztoči, některými plísněmi, alergeny domácích zvířat a jedem blanokřídlého hmyzu. Jedná se o léčebný postup, při kterém se do organismu alergika v pravidelných časových intervalech vpravují, podkožně nebo sublingválně, přesně definované dávky terapeutických alergenů, na něž je přecitlivělý. Cílem je snížit reaktivitu organismu na konkrétní alergen zásahem do regulačních funkcí T lymfocytů. AIT je léčbou samé podstaty alergie I. typu, léčbou alergie jako imunopatologického procesu. Jak ve své plenární přednášce na 3. ročníku jihlavského odborného setkání Alergofórum uvedl významný host, prof. MUDr. Mgr. Miloš Jeseňák, PhD., z Kliniky detí a dorastu Jesseniovy LF Univerzity Komenského v Bratislavě, z hlediska klinických efektů snižuje AIT nosní a bronchiální hyperreaktivitu, projevy alergie a spotřebu antialergické medikace a zvyšuje kvalitu života pacientů. Ukazuje se ale, jak v klinických studiích, tak v prvních studiích z reálné klinické praxe, že AIT má příznivý vliv i na vývoj astmatu, snížení jeho příznaků a na snížení spotřeby antiastmatické medikace.

MUDr. Aleš Zlámal z ordinace alergologie a klinické imunologie v Trutnově popsal na 3. ročníku Alergofóra první rok zkušeností s alergenovou imunoterapií na léčbu alergické rýmy na pyl jarních stromů. „Zatímco v sezóně 2019–2020 jsme v naší ordinaci léčili pylovou imunoterapií celkem 94 pacientů, z toho 79 procent na pyly trav a 21 procent na pyly stromů, a v imunoterapii proti pylům jarních stromů dominovalo subkutánní podání, v sezóně 2020–2021 to bylo již 162 pacientů. Proti pylům stromů bylo léčeno 35 procent z nich. V této sezóně už navíc jednoznačně dominovala sublingvální forma léčby, preskribovali jsme ji v 84 procentech případů,“ shrnul MUDr. Zlámal. Doplnil, že více než polovina pacientů, kteří zahájili léčbu sublingvální tabletou (SLIT), byla bez nežádoucích reakcí nebo měla dobře tolerovatelné projevy. Celkem 17 pacientů mělo lokální projevy jako výrazné škrábání v krku, angioedém rtu s nutností léčby antihistaminikem a perorálním kortikoidem. Žádná anafylaktická reakce se nevyskytla. Podle zkušeností MUDr. Zlámala probíhala bez problémů i samotná iniciace léčby SLIT – 80 procent alergiků na pyly trav a 60 procent alergiků na pyly stromů se obešlo bez antihistaminik nebo kortikoidů. Ze 43 pacientů, kteří se dále léčili SLIT doma, téměř polovina bez problémů pokračovala užíváním tablety denně, dva pacienti tabletu nechávali v ústech minutu působit a pak ústa vyplachovali. Celkem tři nemocní léčbu přerušili pro velké lokální reakce.

Praktické rady pro management bezpečné léčby SLIT přináší rakousko‑německo‑švýcarský konsensus expertů (Sturm et al., Clin Therapeutics 2019). Mimo jiné se v něm uvádí, že pokud po první tabletě nenastane alergická reakce, pacienta lze propustit do domácí léčby SLIT. V případě, že se objeví lokální reakce bez plicní obstrukce (jako u výše zmíněných sedmnácti pacientů), měli by nemocní dva až čtyři týdny užívat tabletu antihistaminika hodinu před aplikací SLIT. Pokud se vyskytnou bronchiální obstrukce nebo špatně tolerovatelné alergické projevy, je doporučeno i na druhou aplikaci pozvat pacienta do ordinace a předléčit jej antihistaminikem. Pokud po druhé tabletě vše proběhne dobře, pacienti se vracejí s antihistaminikem domů a pokračují v léčbě sami. „Důležité je pacientovi dobře demonstrovat, jak má tabletu užívat, a sepsat mu seznam situací s nežádoucími účinky, které mohou nastat, a návodem, jak na ně má reagovat. Pacient by měl být také edukován, že pokud by chtěl léčbu přerušit, neměl by tak činit sám doma, ale měl by se poradit s lékařem o tom, jak překonat počáteční potíže,“ uvedl MUDr. Zlámal a konstatoval, že s compliance pacientů ve své ordinaci není zcela spokojený, protože jen 25 osob dokončilo kúru kompletně. „Měli bychom hledat cesty, jak alergenovou imunoterapii podat, a udělat vše pro zlepšení compliance našich pacientů,“ uzavřel. Již v přednášce prof. Jeseňáka zaznělo, že spolupráce pacienta je klíčovým předpokladem úspěchu AIT. V souvislosti s rolí pacienta v léčebném procesu se používají známé termíny compliance a adherence. Prvně jmenovaný znamená pasivní dodržování pokynů lékaře, zatímco adherence znamená aktivní a dobrovolné zapojení pacienta do managementu onemocnění. Poměrně nově se používá také termín konkordance, což znamená vůbec nejtěsnější způsob spolupráce lékaře a pacienta, vedoucí k dohodnutému léčebnému postupu s respektováním individuálních názorů obou stran. Mluvčí Alergofóra se shodli na tom, že základním pilířem těsné a aktivní spolupráce je edukace pacienta.

AIT má být podávána celoročně, úhrady v ČR tomu nepřejí

MUDr. Martin Hospodka, vedoucí lékař alergologie Canadian Medical v Praze, připomněl, že pacient by měl pro zahájení AIT při alergii na pyly jarních stromů splnit tři podmínky – měl by mít středně závažnou až závažnou alergickou rinitidu nebo konjuktivitidu vyvolanou pylem ze skupiny alergenů homologních s břízou, měl by mít klinické příznaky přetrvávající i přes léčbu přípravky ulevujícími od příznaků a konečně měl by mít pozitivní test citlivosti na zástupce skupiny stromů homologních s břízou (kožní prick test a/nebo specifické IgE). European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) umožňuje indikovat léčbu i pacientům s lehčím průběhem, kteří ale projevují o léčbu zájem a jsou motivovaní. „Víme, že alergenová imunoterapie je jediný způsob, jak podstatně ovlivnit průběh alergického onemocnění. Věková indikace je v současné době 18 let a více, ale doufáme, že se to změní. Důležité je, že léčba by měla být iniciována minimálně čtyři měsíce před očekávaným zahájením pylové sezóny, a nikoli až během ní, a trvat po celou dobu pylové sezóny. To ovšem bohužel významně koliduje s úhradou terapie, která je v současnosti pouze šestiměsíční v kalendářním roce,“ upozornil MUDr. Hospodka na situaci, která trápí české alergology.

Dále se ve svém sdělení věnoval datům z placebem kontrolovaných klinických studií s AIT, které pro zajímavost srovnal se zkušenostmi z klinické praxe na vlastním pracovišti. Studie (např. Biederman et al., 2019; Birk et al., 2017; Mäkelä et al., 2018) ukazují, že nežádoucí účinky AIT, resp. SLIT jsou nejčastější při zahájení léčby (nejvíce první a druhý den), což ukázala i praxe v Canadian Medical. „I naši pacienti, stejně jako ti ve studiích, měli příznaky jen mírné intenzity a jen lokálního charakteru. Naši pacienti neměli žádné objektivní nálezy, studie je dokumentují v polovině případů,“ uvedl MUDr. Hospodka a doplnil, že i u jeho pacientů, podobně jako ve studiích, došlo ke spontánnímu ústupu příznaků přibližně do třiceti minut a u poloviny pacientů trvají po měsíci léčby s minimální intenzitou. Ve studiích stejně jako v praxi přerušilo léčbu pro nežádoucí účinky jen málo pacientů (3–10 % versus 5 %). „Orální alergický syndrom se objevil u čtyř pětin našich pacientů, ale nečinil jim významnější potíže, kromě jednoho pacienta. Zdá se, že u pacientů s výrazným orálním alergickým syndromem není sublingvální forma nejvhodnější léčbou,“ myslí si MUDr. Hospodka. Účinnost AIT v Canadian Medical zhodnotil pomocí údajů o spotřebě úlevové léčby, kdy preskripci srovnal s předchozí sezónou. Ukázalo se, že AIT snížila spotřebu tabletových antihistaminik o 41 procent (ve studiích to bylo o 31 %, zde však byla aktivní léčba srovnávána s placebem). „Za důležité považuji, že spotřeba nosních kortikosteroidů u našich pacientů poklesla o třetinu, podobně jako v klinických studiích, kde to bylo o 42 procent. Také se ukázalo, že v našem souboru došlo k poklesu spotřeby antiastmatik – o 50 procent klesla spotřeba inhalačních kortikosteroidů a jejich kombinace s LABA a o 17 procent se snížila spotřeba úlevových antiastmatik,“ zdůraznil MUDr. Hospodka. V závěru doplnil, že s kolegy se pokusili odhadnout také adherenci k léčbě tak, že srovnali preskripci a skutečné vyzvednutí eReceptu – to sice neznamená, že pacient lék užil, ale shoda mezi preskripcí a vyzvednutím léku byla 95%. Lze se tedy domnívat, že přínosy AIT u pacientů v reálné klinické praxi převažují nad obtížemi spojenými s jejím užíváním. AIT se jeví z klinické zkušenosti jako léčba jednoduchá, bezpečná a účinná.

Astma a imunoterapie

Alergology lze podle MUDr. Jakuba Novosada, Ph.D., z Ústavu klinické imunologie a alergologie FN Hradec Králové považovat za praotce tzv. precizované medicíny, protože první kontrolovaná studie se subkutánním podáním alergenů trav byla publikována už v roce 1930. „Máme už celkem jasno o tom, co alergenová imunoterapie přináší,“ konstatoval MUDr. Novosad a ukázal, že podle dat slovenských zdravotních pojišťoven snižuje cílená AIT přímé náklady na pacienty, resp. jejich léčbu alergických onemocnění, a to v průměru o 40 procent. Hlavním předmětem jeho sdělení však byla odpověď na otázky, zda může AIT zabránit rozvoji astmatu a ovlivnit jeho průběh. Důležitá data v tomto směru přinesla studie PAT (Preventive Allergy Treatment, JACI 2002), která zahrnula celkem 205 pacientů ve věku 6 až 14 let. Ukázala, že po třech letech AIT měli pacienti 2,5× nižší riziko, že se u nich rozvine asthma bronchiale. Uvedený léčebný účinek přetrvával během desetiletého období studie PAT (Jacobsen et al., Allergy 2007). Studie GAP (Grazax Asthma Prevention, Durham et al., JACI 2010), v níž byli pacienti tři roky léčeni AIT a další dva roky sledováni, ukázala, že AIT v podobě SLIT tablet má nemoc modifikující efekt – vedla ke snížení příznaků astmatu, snížení spotřeby antiastmatické medikace a měla pozitivní vliv s redukcí rizika vývoje astmatu.

Nechybějí ani data z reálné klinické praxe, tzv. RWE. Jedna z takových studií (Devillier et al., Allergy 2019) se zabývala tím, jaké je riziko zahájení léčby astmatu v průběhu AIT. Prokázalo se, že pokles tohoto rizika byl 44%. Podobně další studie RWE (Zielen et al., Allergy 2018) zjistila, že SLIT poskytuje dlouhodobou úlevu od alergické rýmy a snižuje riziko medikace astmatu o přibližně 31 procent. „Evropská akademie sice považuje v současnosti data RWE za podpůrná, ale na jejím letošním kongresu byla představena studie REACT, která navrhuje poměrně sofistikovanou metodiku, jak redukovat systémovou statistickou chybovost ve studiích z reálné praxe, tak aby byla tato data skutečně dobře interpretovatelná,“ objasnil MUDr. Novosad.

Může AIT ovlivnit průběh astmatu? Na to hledala odpověď studie MT‑02 (Mosbech et al., JACI 2014), která zahrnula 604 pacientů starších 14 let. V průběhu jednoho roku došlo v této studii ke snížení spotřeby nebo dávek kortikosteroidů v celé populaci o 42 procent a u podskupiny se závažnějším astmatem, která měla minimálně střední dávku inhalačních kortikosteroidů, dokonce o 63 procent. Studie navíc ukázala, že dobře zabírá už poloviční než terapeutická dávka. Studie MT‑04 MITRA (Virchow et al., JAMA 2016) pak zkoumala bezpečnost a účinnost roztočových sublingválních tablet u nemocných s alergickým astmatem, jež nebylo zcela pod kontrolou při léčbě inhalačními kortikosteroidy (IKS) a vliv léčby na riziko výskytu exacerbací astmatu. Studie porovnávala ve dvou ramenech účinek odlišné intenzity téže léčby (12 SQ‑HDM, resp. 6 SQ‑HDM) během 18 měsíců u celkem 834 pacientů.

Primárním cílem této studie bylo zkoumat čas do první středně těžké až těžké exacerbace astmatu, porovnat výsledky v jednotlivých léčebných ramenech a rovněž je porovnat s placebem. Dosažený čas do první exacerbace byl ve skupině léčené dávkou 6 SQ‑HDM (standardized quality‑house dust mite, standardizovaný alergenový extrakt z roztočů domácího prachu) 170 dní, resp. 180 dní u skupiny s vyšší dávkou HDM (12 SQ‑HDM). V případě placeba byl průměrný čas do první exacerbace 100 dní. Ve studii byl tedy prokázán statisticky významný pokles rizika při středně těžké až těžké exacerbaci astmatu při snížení, resp. odnětí IKS za použití SLIT tablet HDM ve srovnání s placebem. Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru s vymizením do jednoho až dvou týdnů od zahájení léčby. „Můžeme shrnout, že pokud bude pacient adekvátně léčen alergenovou imunoterapií, sníží se šance zhoršení tíže astmatu – riziko přechodu ze stupně čtyři do stupně tři dle GINA se sníží o 34 procent,“ shrnul MUDr. Novosad a doplnil, že samotná GINA, tedy Globální iniciativa pro astma, v roce 2017 akceptovala, že HDM SLIT jsou indikovány u pacientů s roztočovým astmatem stupně 3 a 4, kteří mají exacerbace navzdory IKS a FEV1 nad 70 procent. Stanovisko GINA z letošního roku navíc avizovalo celkovou revizi dat o SLIT a SCIT u pacientů s astmatem, která bude k dispozici v roce 2022.

Bez adherence to nepůjde – jak ji zlepšit?

K zásadnímu tématu adherence k AIT se vrátil v závěrečném sdělení 3. Alergofóra MUDr. Mojmír Račanský z Oddělení alergologie a klinické imunologie FN v Olomouci. Adherence je podle něj výstižně definována jako rozsah, ve kterém se pacientovo chování shoduje s doporučeními lékaře. Jde o ukazatel efektivity spolupráce. Podle MUDr. Račanského se však adherence měří v klinických studiích jen obtížně. Z dat lze odvodit, že adherence k AIT má být u dospělé populace mezi 23–87 procenty a u dětí se má pohybovat mezi 16–89 procenty.

Co adherenci ovlivňuje? V oblasti AIT je dostupných jen několik málo prací. „Tyto studie sledovaly preskripci a pak samotné využívání léků. Jako nejrizikovější období se z pohledu adherence ukázal první rok léčby alergenovou imunoterapií, na tom se shodlo všech sedm autorských týmů,“ zdůraznil MUDr. Račanský. Připomněl, že adherenci ovlivňují aspekty spojené s pacientem, s lékařem a s léčivem samotným. Na straně pacienta může mít na adherenci vliv už nepohodlí spojené s cestováním k lékaři nebo diskomfort a stres při návštěvě zdravotnického zařízení. Podle MUDr. Račanského se ale velmi často uplatňuje prosté opomenutí užít lék. „Někteří pacienti mají strach ze subkutánních injekcí. Takovým bychom měli nabídnout sublingvální formu. Mnohdy adherenci zhoršuje také nenaplněné očekávání z terapie samotné. V tomto ohledu vidím problém na straně lékaře, protože pacienta nedostatečně edukoval o tom, co může od léčby očekávat,“ vyjmenoval MUDr. Račanský. Nejčastějším důvodem pro ukončení terapie bývají nežádoucí účinky v prvním roce AIT. V některých zemích to bývá rovněž cena léčby – dánská data ukazují, že užívání SCIT je spojeno s finančním znevýhodněním. Podle studie pacienti přicházeli až o 15 procent mzdy kvůli návštěvám lékaře. Jak připomněl MUDr. Račanský, roli můžou hrát i konkomitantní onemocnění – pokud jsou závažná, pacient obvykle AIT ukončí.

Co se týče léku samotného, adherenci může ovlivnit to, že pacientovi nevyhovuje léková forma nebo dávkovací schéma, případně je léčba komplikována výpadky v distribuci léku.

Ze strany lékaře může adherenci pacienta k léčbě oslabit, jak už bylo uvedeno, nedostatečná komunikace a edukace. „Je nezbytné pacienta poučit, že alergenová imunoterapie je léčba nemoc modifikující, nikoli léčba, která nemoc kompletně potlačí a odstraní. Důležité je samozřejmě také správně určit alergeny, jinak nelze čekat dobré výsledky léčby,“ podtrhnul MUDr. Račanský. Myslí si také, že není dobrý nápad nutit pacientovi lékovou formu, která mu nevyhovuje, nebo být nedůsledný v pravidelných kontrolách – pacienti, kteří vynechávali kontroly u lékaře, například kvůli pandemii COVID‑19, léčbu AIT ukončili častěji než pacienti, kteří docházeli k lékaři pravidelně.

„Mějme především na paměti, že užívání alergenové imunoterapie vyžaduje důslednost. Léčba má být celoroční, aby byla účinná. Je to založeno na principu perzistujícího zánětu, který v organismu přetrvává, i když je pacient asymptomatický, a projeví se právě v době pylové sezóny. Dlouhodobá léčba není pro pacienta jednoduchá, proto se snažme mu léčbu maximálně zjednodušit, srozumitelně mu vysvětlit její účinky a nežádoucí projevy. Vyberme mu pro něj nejvhodnější lékovou formu a zůstaňme s ním v pravidelném kontaktu, nejen fyzickém, ale i telefonickém nebo pomocí mobilních aplikací,“ uzavřel MUDr. Račanský.

Zdroj: MT