Současný výskyt sarkoidózy a lymfomu

Sarkoidóza a lymfomy jsou různá onemocnění s odlišným biologickým chováním.

Zásadně je odlišuje prognóza, která je u sarkoidózy zpravidla příznivá, u lymfomů se sice díky úspěšné léčbě výrazně zlepšuje, ale zůstává vážná. Obě nemoci charakterizuje zvýšená aktivace lymfocytárních buněk, která je u sarkoidózy poly/oligoklonální, zatímco u lymfomů jde jednoznačně o klonální lymfoproliferaci. Oba stavy mohou mít podobné systémové příznaky a vzácněji i podobné postižení respiračního ústrojí. Diferenciální diagnostika může být obtížná, vzhledem ke zcela jiné léčbě však musí být důsledná.

Sarkoidóza je systémové granulomatózní onemocnění, morfologický obraz tvoří epiteloidní granulomy v různých orgánech a tkáních, které vznikají akumulací T-lymfocytů a transformovaných makrofágů. Sarkoidóza postihuje častěji ženy než muže, více nekuřáky. Jde o mladší jedince, věk se pohybuje nejčastěji kolem 40 let. Nemoc se vyskytuje celosvětově s velmi různou incidencí, nejčastější je v severských zemích. Incidence nemoci u nás je 3,1/100 000. Příčinou sarkoidózy je neznámá noxa, která je schopna persistovat delší dobu ve tkáni a u predisponovaného jedince vyvolat charakteristickou imunitní odpověď.

Vzniká oligoklonální buněčná odpověď pod vlivem Th1-lymfocytů. Téměř 50 % případů nemoci se zhojí spontánně, u 30 % dojde ke zhojení po aplikaci kortikoterapie. U více než 20 % pacientů onemocnění persistuje nebo recidivuje. Letalita se udává pod čtyři procenta. Maligní lymfomy (ML) tvoří heterogenní skupinu nádorových onemocnění, které vznikají maligní transformací B- a T-lymfocytů či NK-buněk na různém stupni jejich vývoje. ML představují pátý nejčastější nádor západní polokoule. Ačkoli incidence a mortalita většiny nádorů klesá, u ML stále roste. Non-hodgkinské maligní lymfomy (NHL) se vyskytují častěji, jejich incidence se v Evropě pohybuje mezi 12 až 16 případy na 100 000 obyvatel a rok. Jejich incidence narůstá s věkem, více se vyskytují u mužů.

Hodgkinův lymfom (HL) se vyskytuje v mladším věku (15 až 30 let), druhý vrchol výskytu má po 55. roce věku. Jeho incidence čítá zhruba 3 až 4 případy na 100 000 obyvatel ročně. Epidemiologové zkoumali a popsali řadu rizikových faktorů a situací, které zvyšují pravděpodobnost vzniku NHL. Velmi dobře je zdokumentován významně vyšší výskyt NHL u nemocných s poruchami imunitního systému, autoimunitními chorobami a stavy po transplantacích orgánů, doložen je etiopatogenetický význam zejména řady virových nákaz, vlivu chemických látek, záření a dědičné zátěže pro iniciaci a progresi lymfomageneze.

Koincidence obou popsaných nemocí je vzácným jevem a je stále častěji diskutována v odborné literatuře v kontextu s obecnějším problémem, jímž je výskyt maligních nemocí u nemocných se sarkoidózou. Sarkoidózu a lymfom poprvé popsal v roce 1979 Brincker. Tentýž autor charakterizoval termín sarcoidosis-lymphoma syndrom (SLS) v roce 1986. Popisujeme případ uvedené koincidence, který byl zajímavý tím, že příznaky obou nemocí byly zjištěny současně. Diagnostika byla proto nezvykle obtížná.

Kasuistika

Šlo o 44letou soudkyni, nekuřačku, jejíž otec zemřel na karcinom plic v 52 letech. Nemocná byla sledována pro metaplazii děložního čípku. V lednu 2009 byla vyšetřena na oddělení urgentního příjmu pro bolesti břicha pod levým obloukem žeberním. Na skiagramu hrudníku byl nález bilaterální hilové lymfadenopatie. Při sonografickém vyšetření břicha byl zjištěn nález dvou ložisek ve slezině, na CT břicha a poté na PET/CT zjištěno navíc zvětšení uzlin supraklavikulárně, v mediastinu, v retroperitoneu, v hilu sleziny a v levém třísle. Na chirurgii byla provedena exstirpace uzliny z levého třísla, kde byl histologicky potvrzen sarkoidní granulom. Nemocná byla předána na plicní kliniku k dalšímu vyšetření a léčbě. Udávala stále mírnou bolest v hypochondriu, únavu a ponámahovou dušnost.

Fyzikální nález na plicích byl negativní. Laboratorní vyšetření: FW 17/45, Mantoux II 0 mm. V krevním obrazu leukocyty 4,0 x 10⁹/l, erytrocyty 3,87 x 10¹²/l, hemoglobin 116 g/l, hematokrit 0,340, trombocyty 1,23 x 10⁶/l, v diferenciálním obrazu bez zvláštností. Normální hodnoty základních biochemických vyšetření a vyšetření koagulace, imunoglobulinů, CIK, alfa-1-antitrypsinu, lysozymu. Byla zjištěna normokalcinémie, normokalciurie, SACE 35 i. u. (v normě) a sIL2-R 3659 i. u. (zvýšeno).

Byla provedena bronchoskopie s normálním endobronchiálním nálezem, v BALTe byla lymfocytární alveolitida (37 % lymfocytů a 1 % neutrofilů, IRI 11,85, další typizace: CD3 95 %, CD4 83 %, CD8 7 %, CD19 1 %). Spirometricky byly ventilace i plicní difuze v mezích normy. Oční vyšetření bylo negativní, stejně jako RTG drobných kostí.

Nálezy byly uzavřeny jako sarkoidóza I. stadia s postižením periferních uzlin a sleziny. Byl nasazen prednison v dávce 40 mg denně s postupným poklesem. V ambulantním sledování došlo na skiagramu hrudníku k výrazné regresi hilové adenopatie (obr. 4) i k regresi periferních uzlin. Po šesti měsících bylo provedeno kontrolní PET/CT (obr. 5) s nálezem regrese v nitrohrudních uzlinách, ale progrese v jiných orgánech, především v dutině břišní. Zobrazil se objemný tumor levého hypochondria velikosti 120 x 78 x 120 mm, který infiltroval slezinu, kaudu slinivky, žaludek, levou nadledvinu a lienální cévu, dále byla ložiska v obou ledvinách, akumulace v zesílené stěně terminálního ilea, v 8. a 9. žebru, v retroperitoneu byly zvětšené uzliny do 14 mm. Byl zjištěn malý levostranný fluidothorax.

Bylo provedeno chirurgické ověření ložisek transdiafragmatickým přístupem ke slezině. Histologicky byl prokázán CD20 pozitivní difuzní B velkobuněčný lymfom (obr. 6, 7) s vysokou proliferační aktivitou (Ki-67 70 %) a rozsáhlým postižením extranodálních orgánů (stadium IVA, mezinárodní prognostický index IPI 2). Pacientka byla následně předána k terapii na hematoonkologickou kliniku. Zde ještě byla gastroskopicky a histologicky potvrzena infiltrace sliznice žaludku s maximem změn na velké křivině.

Nemocná zahájila kombinovanou chemoterapii (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) doplněnou o podání rituximabu (anti-CD20 protilátka) a po dvou cyklech chemoterapie byl nález na PET/CT již bez detekce viabilní nádorové tkáně. Nemocná absolvovala další čtyři cykly intenzivní kombinované imunochemoterapie a sběr periferních kmenových buněk. V dubnu 2010 absolvovala transplantaci kmenových buněk po myeloablativním přípravném režimu BEAM (busulfan, etoposid, cytosin-arabinosid a melfalan). Nyní je v kompletní remisi lymfomu sledována na ambulanci hematoonkologické kliniky. Dodatečně byla ještě ověřována původní biopsie tříselné uzliny a všemi dostupnými metodami barvení byla potvrzena sarkoidóza.

Případ můžeme zhodnotit jako současný vznik sarkoidózy nitrohrudních a periferních uzlin a generalizovaného agresivního lymfomu B velkobuněčného typu s dominantním postižením orgánů dutiny břišní.

Diskuse

Existuje řada epidemiologických prací zabývajících se výskytem malignit u sarkoidózy. Podle retrospektivních metaanalýz při společném výskytu zpravidla sarkoidóza předchází vzniku nádoru. Ze solidních nádorů to bývá nejčastěji karcinom prsu a plic, kolorekta, štítné žlázy a žaludku. Z lymfoproliferativních stavů to bývá častěji B buněčný NHL, méně HL, chronická nebo akutní lymfocytární leukémie. Vzácná je koincidence s myeloproliferativními stavy, např. chronickou nebo akutní myelocytární leukémií.

Po stránce časové následnosti je zajímavý testikulární karcinom, který většinou vzniku sarkoidózy předchází. V roce 2009 však švédští autoři uvedli soubor 21 nemocných, u nichž byla sarkoidóza doložena mediastinoskopicky po vzniku maligního nádoru. Většinou šlo o PET pozitivní nálezy podezřelé z progrese nádoru. Několik studií dospělo k závěru, že výskyt některých malignit je u sarkoidózy častější než v běžné populaci. Jednalo se o melanom, karcinom kůže, ledvin a střeva nebo lymfom. V metodologicky důkladnější, dánské epidemiologické studii zaměřené na delší dobu sledování a přesnější registraci nemocí (státní registr sarkoidózy i malignit) nebylo zvýšení lymfomů ani jiných malignit u sarkoidózy přesvědčivě prokázáno a sarkoidóza se jako prekancerózní stav zpravidla nehodnotí.

Koincidencí sarkoidózy a lymfoproliferativního onemocnění se nejvíce zabýval Brincker, který ji popsal v roce 1979. Tentýž autor publikoval v roce 1986 soubor 17 vlastních a 29 jiných pacientů a použil termín "sarcoidosis-lymphoma syndrome" (SLS). Náhodnost nebo kauzalitu tohoto vztahu pak komentoval v dalších publikacích. Všiml si, že jde většinou o starší pacienty s chronickou formou sarkoidózy. Sporadicky popsali podobné případy i jiní autoři.

Někteří soudí, že aktivace imunitního systému (především vyšší mitotická aktivita T-lymfocytů) u sarkoidózy může predisponovat ke vzniku lymfomu. Dále se uvažuje o snížení počtu cirkulujících T-lymfocytů spojeném se sníženou obranyschopností vůči onkogenním virům (EB virus). Tomu by odpovídal fakt, že častěji byl publikován vznik lymfomu po předcházejícím ověření sarkoidózy. Průměrný interval mezi vznikem lymfomu a diagnózou sarkoidózy je 24 měsíců, může však trvat i desetiletí. Poměrně častá je recidiva sarkoidózy po vzniku lymfomu, kdy se uvažuje o souvislosti s léčbou cytostatiky, zářením, ale i kortikoidy. Průměrný interval od vzniku nebo relapsu nádoru k projevům sarkoidózy se uvádí devět měsíců.

Typický je vznik sarkoidózy indukovaný léčbou interferonem alfa, který se dříve v léčbě lymfomů používal podobně jako k léčbě renálního karcinomu nebo hepatitid. Zatímco o souvislosti vzniku sarkoidózy po léčbě interferonem alfa se nepochybuje, o vlivu cytostatik se vedou spory, protože se běžně používají k léčbě rezistentních forem sarkoidózy.

Zajímavý je aspekt současného vzniku obou nemocí. Nekaseifikující granulomy se mohou u maligních nádorů vyskytovat, ale nesplňují kritéria pro systémovou sarkoidózu a hodnotí se jako lokali-

Pokračování na str. C7

zované "sarkoid-like reakce" nebo méně často jako paraneoplastický syndrom. Sarkoid-like granulomy bývají častěji asociovány s chronickou lymfocytární leukémií nebo s HL než s NHL. Jsou nacházeny v dřeni nebo uzlinách a mohou imitovat progresi lymfomu. Z literatury však vyplývá, že je třeba posuzovat tyto nálezy opatrně, protože v některých případech jde o infekci mykobakteriemi nebo o preexistující sarkoidózu.

Existuje také typ Lennertova lymfomu, který má granulomy ve svém typickém histologickém obrazu. Zobrazovacími metodami doložený současný vznik obou nemocí popsaný v kasuistice jsme v literatuře nenalezli. Diferenciální diagnostika obou nemocí může činit za určitých okolností potíže. Sarkoidóza může být zcela asymptomatická. Pokud se příznaky vyskytnou, dominuje postižení respiračního traktu. Jako systémové příznaky se někdy vyskytují subfebrilie, únavnost a malátnost. Hubnutí a alterace celkového stavu jsou poměrně vzácné.

Akutní sarkoidóza (Löfgrenův syndrom) je charakterizována artralgiemi, perimaleolárními otoky a nodózním erytémem. U chronické sarkoidózy se může objevit postižení periferních lymfatických uzlin a sleziny, očí a mnohem vzácněji nervové soustavy, trávicího ústrojí, močové a pohlavní soustavy, srdce nebo postižení žláz s vnitřní sekrecí. Více než 2/3 pacientů s NHL mají jako první příznak nebolestivou periferní lymfadenopatii. Celkové příznaky jako slabost, hubnutí a pocení má asi 20 % nemocných, charakteristickým příznakem je pruritus. Až u 20 % pacientů vzniká infiltrace lymfatických uzlin mediastina, což se projeví kašlem, dušností nebo syndromem horní duté žíly. HL se v plicích (hrudníku) vyskytuje vzácněji. Častější je retroperitoneální, mesenteriální a pánevní lymfadenopatie.

Pacienti s extranodální infiltrací orgánů trávicího traktu mohou mít bolesti břicha, splenomegalii, případně perforace střeva a krvácení. Může se objevit infiltrace kůže, testikulární infiltrace, komprese míchy nebo postižení CNS. Časté je postižení jater. Asi 5 % NHL tvoří primární lymfomy gastrointestinálního traktu. Zřídka bývá infiltrována slinná žláza, štítná žláza, prso a nadledviny.

Diferenciální diagnostika sarkoidózy a lymfomu je složitější u stadia I, u periferní lymfadenopatie, splenomegalie a změn v periferním krevním obrazu. Pro diferenciální diagnostiku v současné době je podstatné, že žádné radiofarmakum používané u PET/CT neodliší sarkoidózu od lymfomu nebo uzlin postižených metastázami karcinomu. U sarkoidózy i značně velké nitrohrudní uzliny většinou nekomprimují okolní struktury (bronchy, trachea nebo cévy). Jde o symetrickou bilaterální hilovou adenopatii, výjimečně s převahou vpravo, na galiovém scanu popisovanou jako příznak lambda.

Splenomegalie bývá zpravidla menšího rozsahu a asymptomatická, což však nevylučuje možnost výrazného hypersplenismu. Periferní uzliny jsou častěji postiženy ve skalenické lokalizaci, dále v axilách, ingvinách, jsou nebolestivé a zvětšené mírně. V krevním obrazu může být mírná leukopenie a lymfopenie, méně často trombocytopenie. Nitrohrudní uzliny u lymfomu zpravidla komprimují okolí struktury.

Jde o asymetrickou hilovou adenopatii, nebývá příznak lambda. Splenomegalie může být většího rozsahu, uzliny jsou častěji zvětšeny v břišní dutině, v ilické a lumbální oblasti. Periferní uzliny jsou tuhé a nebolestivé. Při řešení diferenciální diagnostiky uzlinových procesů je vždy nutné provést biopsii nejsnáze dostupných uzlin a využít další diagnostické metody, jako je sternální punkce, trepanobiopsie a důkladné laboratorní vyšetření.

Závěr

Byl popsán případ koincidence sarkoidózy a lymfomu. Jde o sporadicky publikovaný syndrom, jehož etiopatogenetické souvislosti nejsou zřejmé. Námi uvedený případ paralelního vzniku obou onemocnění jsme v dostupné literatuře nenalezli.

Literatura u autorky

Zdroj: Medical Tribune