Současný management antivirové terapie chronické hepatitidy C
Další díl miniseriálu věnovaného problematice managementu léčby pacientů s HCV, který Medical Tribune připravila ve spolupráci s významnými českými hepatology, shrnuje dostupné terapeutické režimy pro různé klinické situace a jejich praktické použití je demonstrováno na dvou kasuistikách. V dalším pokračování se budeme blíže věnovat farmakoekonomickým aspektům podávání přímo působících antivirotik.
Léčba chronické hepatitidy C prodělala v posledních pěti letech zcela mimořádné změny. Do praxe jsou postupně zaváděna přímo působící antivirotika (DAA, Directly Acting Antivirals), která se podávají buď v kombinaci s pegylovaným interferonem (PEG‑IFN) a ribavirinem nebo v bezinterferonových (interferon‑free) režimech, nebo dokonce v bezribavirinových (ribavirin‑free) režimech. Terapeutickým postupům, které používají pouze perorální virostatika, jednoznačně patří budoucnost, protože jsou vysoce účinné, bezpečné, mají minimum kontraindikací a nežádoucích účinků.
Bezinterferonová terapie hepatitidy C
Bezinterferonová léčba je jedinou možností léčby u pacientů s chronickou hepatitidou C, u kterých nelze podat PEG‑IFN vzhledem k jeho kontraindikacím. Z mnoha kontraindikací jsou v klinické praxi nejčastěji zaznamenány pokročilý jaterní proces – jaterní cirhóza (zejména stadium Child‑Pugh B a C, někdy i A), psychiatrická onemocnění (zejména deprese, schizofrenie), epilepsie, autoimunitní onemocnění (nejčastěji štítné žlázy), závažná kardiovaskulární onemocnění, hematologické choroby, zejména spojené s anémií, leukopenií nebo trombocytopenií. Ve všech uvedených případech by léčba s PEG‑IFN vedla s velkou pravděpodobností buď k dekompenzaci cirhózy, nebo k výraznému zhoršení doprovodných onemocnění. Kritériem úspěšnosti eradikace HCV je obecně při léčbě přímo působícími antivirotiky nedetekovatelná HCV RNA (≤ 15 IU/ml) 12 týdnů po ukončení léčby – tzv. setrvalá virologická odpověď v týdnu 12 (SVR12).
U pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater pro konečná stadia infekce HCV, lze použít režim obsahující PEG‑IFN jen v případech, kdy je ve štěpu chronická hepatitida nebo jde o kompenzovanou cirhózu (Child‑Pugh A). Dvojkombinační terapie PEG‑IFN a ribavirinem byla úspěšná jen u poměrně malé části nemocných (okolo 30 procent, lepší efekt u genotypů 2 a 3 než 1). Významné zlepšení nepřineslo ani přidání proteázových inhibitorů bocepreviru nebo telapreviru do trojkombinace s PEG‑IFN a ribavirinem. Navíc tím výrazně narostl výskyt nežádoucích účinků, a to často velmi závažných (anémie, vyrážka, anorektální syndrom a mnoho dalších). Uvedené trojkombinace bylo možné použít pouze při infekci genotypem 1 HCV. Podle posledního doporučení Evropské asociace pro studium jater (EASL) z dubna 2015 a Standardního diagnostického a terapeutického postupu chronické hepatitidy C, společného dokumentu České hepatologické společnosti a Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně ze srpna 2015, lze v současnosti použít k léčbě chronické hepatitidy v kombinaci s PEG‑IFN a ribavirinem sofosbuvir (nukleotidový inhibitor polymerázy), a to při infekci genotypy 1–6 HCV, nebo simeprevir (proteázový inhibitor druhé generace) u genotypů 1 nebo 4.
Současné možnosti bezinterferonové léčby představují kombinace paritaprevir potencovaný ritonavirem + ombitasvir + dasabuvir (léky Viekirax a Exviera) u genotypu 1, tato kombinace bez dasabuviru (pouze Viekirax) u genotypu 4, nebo kombinace sofosbuviru s jiným přímo působícím virostatikem nebo s ribavirinem. Použitelnost jednotlivých kombinací obsahujících sofosbuvir se liší podle genotypu HCV.
Pacienti po transplantaci jater s rekurencí infekce HCV ve štěpu by měli být léčeni bezinterferonovým režimem v délce 12 nebo 24 týdnů, a to v kombinaci s ribavirinem. Pacienty po transplantaci jater bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (Child‑Pugh A) lze léčit kombinací léků Viekirax, Exviera a ribavirin při infekci genotypem 1 (délka léčby 12 nebo 24 týdnů podle subtypů 1b a 1a a absence či přítomnosti cirhózy), kombinací Viekirax a ribavirin při infekci genotypem 4 (12 týdnů bez cirhózy, 24 týdnů s cirhózou), kombinací sofosbuvir a simeprevir při infekci genotypy 1 nebo 4 (12 týdnů), fixní kombinací sofosbuvir a ledipasvir s ribavirinem u infekce genotypy 1, 4, 5, 6 (12 týdnů), kombinací sofosbuvir, daclatasvir a ribavirin – všechny genotypy, 12 týdnů léčby, nebo kombinací sofosbuvir a ribavirin při infekci genotypem 2 – 12 týdnů léčby. V případě dekompenzované cirhózy (Child‑Pugh B a C) lze po transplantaci jater zvolit fixní kombinaci sofosbuviru s ledipasvirem a ribavirin u genotypů 1, 4, 5, 6, kombinaci sofosbuvir, daclatasvir a ribavirin u všech genotypů nebo kombinaci sofosbuvir a ribavirin u genotypu 2. Ve všech případech je délka léčby 12 týdnů. Následující dvě kasuistiky popisují vlastní zkušenosti s léčbou pacientů s rekurentní infekcí HCV ve štěpu po transplantaci jater, a to kombinací paritaprevir potencovaný ritonavirem + ombitasvir + dasabuvir.
Kasuistika 1
Muž, 65 let, podstoupil v letech 1992 a 2002 transplantaci ledviny. Chronická infekce virem hepatitidy C (HCV) byla zjištěna v roce 1997, infekce genotypem 1b, došlo k rychlé progresi do jaterní cirhózy a následné dekompenzaci cirhózy. V roce 2008 byl poprvé popsán ascites, v březnu roku 2009, ještě před transplantací jater, došlo k těžkému krvácení z vnitřních hemoroidů při portální hypertenzi a zhoršila se funkce jater. Následně byl zařazen na čekací listinu a v červenci 2009 mu byla transplantována játra a ledvina. Došlo k rekurenci infekce HCV v jaterním štěpu a rychle se vyvinula jaterní cirhóza. V té době nebyla známa bezinterferonová léčba chronické infekce HCV, proto pacient antivirově léčen nebyl. Tato léčba byla zahájena až v únoru 2015, a sice terapií založenou na DAA. Současně byl podáván i ribavirin v počáteční dávce 1 200 mg denně. V době zahájení léčby šlo již o dekompenzovanou jaterní cirhózu, stadium Child‑Pugh C, s portální hypertenzí a refrakterním ascitem. Po zahájení léčby došlo k velmi rychlé negativizaci HCV RNA v séru, již po čtrnácti dnech kombinované terapie (vstupní koncentrace HCV RNA v séru byla 40 000 IU/ml). Negativní HCV RNA přetrvávala po celých dvanáct týdnů léčby a zatím další čtyři týdny po jejím skončení. Úspěšnost léčby lze prozatím hodnotit jako dosažení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 4 po skončení léčby – SVR4, v nejbližších dnech bude provedeno vyšetření HCV RNA 12 týdnů po skončení léčby a potom se bude možné vyjádřit k trvalé eradikaci infekce HCV, kterou představuje dosažení SVR12. Hemolytická anémie je konstantním nežádoucím účinkem léčby ribavirinem. Byla zaznamenána i u tohoto pacienta – koncentrace hemoglobinu poklesla z počátečních 151 g/l po čtyřech týdnech na 113 g/l, po dalším týdnu na 100 g/l. Na tento stav bylo reagováno redukcí denní dávky ribavirinu z počátečních 1 200 mg až na 600 mg a třikrát byl podán erytropoetin (Neorecormon 6 000 jednotek). Po těchto opatřeních se koncentrace hemoglobinu stabilizovala na 110–115 g/l a pacient mohl dokončit plánovaných dvanáct týdnů léčby. Jiné nežádoucí účinky nebyly během léčby pozorovány.
Kasuistika 2
Žena, 51 let, měla chronickou infekci HCV diagnostikovánu náhodně v roce 2006, a to již ve stadiu kompenzované jaterní cirhózy. Byla léčena kombinací PEG‑IFN a ribavirinu, pro nedostatečný efekt byla léčba předčasně ukončena po třech měsících. Stav byl hodnocen jako nulová odpověď na léčbu PEG‑IFN a ribavirinem, protože nedošlo po dvanácti týdnech léčby k poklesu virémie minimálně o dva dekadické logaritmy oproti výchozí hodnotě, která byla 4 680 000 IU/ml. Postupně došlo k dekompenzaci jaterní cirhózy s rozvojem portální hypertenze, vývojem jícnových varixů, splenomegalie s hypersplenismem. Pacientka byla v únoru 2012 zařazena na čekací listinu k transplantaci jater a o dva měsíce později jí byla játra transplantována. Časný potransplantační průběh byl komplikován rejekcí štěpu senzitivní na kortikosteroidy. K další kortikosenzitivní rejekci došlo tři měsíce po transplantaci jater. Měsíc poté vznikla další rejekce, řešená tymoglobulinem s následným posílením imunosuprese cyklosporinem a sirolimem. Virus hepatitidy C reinfikoval jaterní štěp, a proto byla pacientka indikována k antivirové léčbě. Z důvodu opakované rejekce štěpu v anamnéze byla pacientka indikována k antivirové léčbě hepatitidy C bez použití interferonu. Jednalo se o léčbu DAA, součástí léčby byl i ribavirin 1200 mg denně (hmotnost pacientky byla před léčbou 123 kg). Léčba byla zahájena v únoru 2015. Vzhledem k výrazné jaterní steatóze se nepodařilo sonografickou elastografií stanovit stupeň fibrózy v jaterním štěpu, klinicky ani sonograficky nešlo o jaterní cirhózu. Před léčbou byla vysoká koncentrace HCV RNA v séru 4 600 000 IU/ml. Po dvou týdnech léčby již byla virémie negativní, negativita přetrvávala po celou dobu léčby i čtyři týdny po jejím skončení. Rovněž u této pacientky se v nejbližších dnech rozhodne o definitivním výsledku antivirové léčby posouzením dosažení SVR12. Nutnost podání ribavirinu vedla k výrazné anémii – hemoglobin poklesl z původních 155 g/l až na 76 g/l, což bylo provázeno klinickými příznaky anemického syndromu. Po postupné redukci denní dávky ribavirinu až na 600 mg musel být tento lék po čtyřech týdnech zcela vysazen, pacientka dostala čtyři transfuze erytrocytární masy a čtyři dávky erytropoetinu (Neorecormon 6 000 jednotek). Teprve po těchto opatřeních stoupla koncentrace hemoglobinu na 115 g/l a do konce léčby se udržovala v rozmezí 110–120 g/l.
Obě kazustiky demonstrují rychlý a dlouhodobý antivirový efekt bezinterferonové léčby za použití DAA. V důsledku současného podávání ribavirinu došlo v obou případech k hemolytické anémii, která byla zejména u pacientky prezentované v kasuistice 2 velmi výrazná a provázená klinickými projevy anemického syndromu. Tato komplikace byla vyřešena aplikací erytropoetinu, v jednom případě i podáním transfuzí erytrocytární masy.
Zdroj: