Současné trendy hormonální terapie karcinomu prsu
Možnostem léčby premenopauzálních žen s karcinomem prsu se v úvodní přednášce věnovala MUDr. Katarína Petráková. Připomněla, že v USA je 25 až 30 % pacientek v době diagnózy premenopauzálních a že přibližně 60 % nádorů je u těchto žen hormonálně pozitivních, což není zanedbatelná skupina nemocných. Vzhledem k rozdílnému množství i zdroji endogenních estrogenů před menopauzou a po ní se liší i léčebné postupy u premenopauzálních a postmenopauzálních nemocných.
Hormonální léčba je klinicky ověřená systémová léčba, používá se ve všech stadiích karcinomu prsu a má pevné místo v komplexní léčbě hormonálně dependentních karcinomů prsu. Podmínkou indikace hormonální léčby je však zjištění pozitivity hormonálních receptorů a zhodnocení dalších faktorů ovlivňujících pravděpodobnost odpovědi na hormonální léčbu (např. HER-2). Pro mladé premenopauzální pacientky s hormonálně dependentním karcinomem prsu je adjuvantní hormonální léčba terapeutickou komponentou, která zajistí nemocné významné zvýšení šance na úplné vyléčení.
Z endokrinní terapie je možné u těchto žen zvažovat jednak ovariální ablaci chirurgickou nebo radiační cestou (od radiační kastrace prováděné pomocí různých frakcionačních režimů se však ustupuje) či "chemickou ovariální ablaci" neboli ovariální supresi s využitím LH-RH analog (např.přípravku goserelin - Zoladex), jejichž podání způsobí na centrální úrovni reversibilní supresi ovariálních hormonů.
Účinnou léčebnou modalitou pro premenopauzální ženy s ER pozitivním časným karcinomem prsu je také inhibice přenosu signálu obsazením vazebného místa pro estrogeny selektivními modulátory estrogenových receptorů, mezi něž patří tamoxifen, který vazbou na estrogenní receptory eliminuje působení estrogenů na receptory.
Léčba inhibitory aromatáz se u premenopauzálních pacientek až na vzácné případy a vždy v kombinaci s ovariální supresí neindikuje, může totiž paradoxně zvyšovat sekreci estrogenů. Další systémovou léčebnou modalitou je cytotoxická chemoterapie, kombinace obou předchozích či biologická léčba. V další části své přednášky se
MUDr. Petráková soustředila na shrnutí výsledků studií s použitím LH-RH analog. Šlo o klinické studie s použitím LH-RH analogu v alespoň jedné větvi (goserelin v 13 studiích), do nichž bylo zařazeno téměř 12 000 žen, délka podání LH-RH analog byla dva roky až pět let a medián follow-up byl šest až osm let.
Design studií byl připraven tak, aby bylo možné studovat různé léčebné možnosti. Pět studií bylo navrženo jako sledování účinku LH-RH analogu vs. žádná terapie, dalších pět studií sledovalo podání tamoxifenu vs. kombinace LH-RH analogu s tamoxifenem, sedm studií srovnávalo účinek samotné chemoterapie s režimem, kdy k chemoterapii byl přidán LH-RH analogon, a konečně čtyři studie sledovaly použití kombinace chemoterapie s tamoxifenem vs. podání chemoterapie, tamoxifenu a LH-RH analoga.
Souhrnné výsledky dokládají, že nebyl prokázán benefit léčby samotným LH-RH analogem v parametru redukce rizika rekurence (p = 0,08) nebo úmrtí v důsledku rekurence (p = 0,49). Při studiu kombinovaného režimu (LH-RH + TX vs. žádná terapie) se naopak zjistilo, že aktivní léčba signifikantně snížila riziko rekurence onemocnění (58,4 %; p < 0,001) a úmrtí z jakékoli příčiny (49,4 %; p = 0,02). Další skupina studií sledovala přidání LH-RH analoga k chemoterapii +/- tamoxifen.
Výsledkem bylo zjištění, že přidání LH-RH analoga k chemoterapii signifikantně sníží riziko rekurence o 12,2 % (p = 0,04) a také o 15 % sníží riziko úmrtí po rekurenci onemocnění (p = 0,04). Z výsledků dále vyplynulo, že přidání LH-RH analoga k samotné chemoterapii bez tamoxifenu nemělo vliv na riziko rekurence (p = 0,07) ani na riziko úmrtí po rekurenci (p = 0,11) s výjimkou pacientek do 40 let. Ty měly redukci rizika rekurence (32 %; p = 0,01) i redukce úmrtí po rekurenci (35 %; p = 0,02). Přidáním kombinace LH-RH analoga a tamoxifenu k chemoterapii naopak vykázalo signifikantní redukci rizika rekurence (26,7 %; p = 0,01) a signifikantní redukci úmrtí po rekurenci (24 %;p = 0,01).
Pokračování na str. C5
V další části přednášky MUDr. Petráková připomněla ještě studii ABCSG-12 (Austrian Breast and Colorectal cancer Study Group), která sledovala premenopauzální pacientky s karcinomem prsu, jež v adjuvanci dostávaly hormonální terapii (tamoxifen nebo anastrozol), a tyto dvě skupiny se dále dělily na část se současně podávanou kyselinou zoledronovou a bez ní.
Ve všech ramenech byla prováděna ovariální suprese goserelinem. Celá studie trvala tři roky a bylo do ní zahrnuto celkem 1 803 pacientek. Sledování prokázalo, že kombinace zoledronátu s hormonální terapií statisticky významně zlepšila klinické výsledky dosažené samotnou hormonální terapií. Kyselina zoledronová zlepšuje DFS (dobu přežití bez známek onemocnění) ve srovnání se samotnou hormonoterapií a snižuje riziko relapsu onemocnění ve všech lokalitách.
Podle MUDr. Petrákové se zdá, že v důsledku léčby bisfosfonáty se díky změně mikroprostředí "uchytí" spící nádorové buňky v kosti s menší pravděpodobností. Studie ale zároveň nepotvrdila, že by kombinace goserelin a anastrozol byla efektivnější než současné podání goserelinu s tamoxifenem.
Závěrem ještě MUDr. Petráková připomněla doporučení ČOS JEP týkající se adjuvantní hormonální léčby. V tzv. modré knize se píše, že u premenopauzálních nemocných je tamoxifen indikován na pět let a kombinace tamoxifen a ovariální ablace by se měla podávat optimálně (pacientka touží po dítěti nebo má nežádoucí účinky a končí LH-RH inhibici dříve) stejnou dobu. V případě chemické kastrace je doporučená doba podávání LH-RH analoga také pět let. Samostatná ovariální ablace je akceptována pouze výjimečně a podávání samotných inhibitorů aromatáz je kontraindikováno. V případě kontraindikace tamoxifenu je akceptovatelná kombinace inhibitor aromatáz s ovariální ablací.
Edukace zlepšuje compliance
V další části symposia se doc. Petra Tesařová mimo jiné věnovala problematice compliance pacientek při léčbě inhibitory aromatáz a zmínila se také o výsledcích analýzy desetiletého sledování postmmenopauzálních žen s invazivním karcinomem prsu ve studii ATAC (The Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination).
Ta srovnávala efektivitu a bezpečnost tří ramen - tamoxifenu nebo anastrozolu podávaného po dobu pěti let, třetí rameno bylo kombinační - tamoxifen a anastrozol současně. To však bylo po první analýze ukončeno vzhledem k inferioritě výsledků ve srovnání se samotným anastrozolem. Po pěti letech se prokázalo, že anastrozol signifikantně prodlužuje dobu přežití bez známek onemocnění - DFS (HR = 0,87; p = 0,01) a dobu do rekurence (HR = 0,79; p = 0,0005) ve srovnání s tamoxifenem. U nemocných s pozitivními steroidními receptory (HR+) bylo zlepšení DFS (HR = 0,83; p = 0,005) a doby do rekurence - TTR - (HR = 0,74; p = 0,0002) signifikantní. Po dalších pěti letech se rozdíly mezi sledovanými rameny u HR+ pacientek v parametrech DFS, TTR a TTDR (doba do vzdálené rekurence) ještě zvýšily.
Absolutní rozdíl v DFS pro anastrozol u HR+ pacientek vzrostl z 2,6 % (13,9 vs. 16,5 %) v pěti letech na 3,5 % (30,2 vs. 33,7 %) v 10 letech. V parametru doby do rekurence (TTR) byl po pěti letech rozdíl mezi sledovanými rameny 2,7 % (9,8 vs. 12,5 %) HR+ pacientek, zatímco o dalších pět let později se rozdíl mezi léčebnými rameny zvýšil na 4,3 % ve prospěch anastrozolu (19,7 vs. 24,0 %). Při sledování doby do vzdálené rekurence rozdíl mezi sledovanými rameny také narostl ve prospěch anastrozolu z 1,3 % (7,9 vs. 9,2 %) v pěti letech na 2,6 % (15,1 vs. 17,7 %) po deseti letech.
Výsledky studie ATAC lze tedy shrnout tak, že při mediánu sledování deseti let je anastrozol výrazně lepší než tamoxifen v prevenci rekurencí při léčbě i po ukončení adjuvantní léčby a také výrazně lepší v prevenci vzdálených metastáz i kontralaterálního karcinomu prsu. Doc. Tesařová dále upozornila na recentní práci publikovanou v JCO, která sledovala compliance léčby u téměř 9 000 žen užívajících adjuvantní hormonální terapii. Výsledky studie dokládají, že podle původního léčebného plánu dokončí tuto terapii pouze 49 % nemocných. Nejčastěji jsou to ženy před 40. rokem a po 75. roce života. Compliance pacientek s karcinomem prsu léčených hormonální terapií se zabývá také probíhající mezinárodní multicentrická observační studie CARIATIDE.
Ta si dala za cíl zjistit vliv edukačních materiálů na dodržování předepsané hormonální léčby (anastrozolu nebo letrozolu) v klinické praxi. Nábor pacientek do této studie probíhal od poloviny roku 2008 do února 2009. Investigátoři do studie zařadili 2 758 žen s časným karcinomem prsu s adjuvantní terapií inhibitory aromatázy z 18 zemí, z České republiky bylo zařazeno 71 nemocných. Studie má dvě ramena, v prvním je prováděna léčba inhibitory aromatázy podle SPC, v druhém standardní terapii ještě doplňuje důkladná edukace v podobě pravidelného zasílání edukačních brožur. Podle předběžných analýz se zdá, že se nepotvrdily nepříznivé závěry recentní práce publikované v JCO a že compliance pacientek se pohybuje kolem 80 procent. Na podrobnější výsledky je však ještě nutné počkat do roku 2011.
Dokončení na str. C8
V poslední přednášce symposia se podávání hormonální léčby u lokálně pokročilého a metastatického karcinomu prsu věnoval MUDr. Tomáš Svoboda z FN Plzeň. Připomněl, že hormonální terapie je stará, bezpečná a klinicky ověřená systémová léčba a že počátky využití konceptu ovlivnění nádorového růstu hormonální manipulací lze datovat do doby před více než 100 lety. Od té doby se poznání v této oblasti velmi prohloubilo a ruku v ruce s tím se objevilo i velké množství různých přípravků. Navzdory tomu metastatický karcinom prsu zůstává i při současných léčebných možnostech inkurabilní onemocnění.
Jedním z cílů léčby těchto nemocných je i prodloužení jejich života. Při léčbě je nutné zvažovat i toxicitu navrhovaného postupu a preferovat přání pacientky. U pacientek s pozitivními hormonálními receptory by měla být jako první zvažována systémová hormonální léčba vzhledem k jejím minimálním nežádoucím účinkům. Pacientkám s ER+ pokročilým karcinomem prsu, jejichž onemocnění je bezprostředně život ohrožující nebo vyžaduje rychlou úlevu z důvodu rozsáhlého orgánového postižení, je v 1. linii vhodné podat chemoterapii v případě, že jsou ochotny akceptovat zvýšenou toxicitu.
"Pacientkám s ER+ pokročilým karcinomem prsu, které byly v 1. linii léčeny chemoterapií, je možné nabídnout hormonální léčbu po skončení chemoterapie. Kromě pacientek s rychle progredujícím onemocněním a rozsáhlým viscerálním postižením není hormonální terapie vhodná pro nemocné s nejistotou odpovědí na hormonální léčbu a pacientky s nálezem negativního metastatického karcinomu prsu," vypočítává MUDr. Svoboda.
V první linii hormonální léčby postmenopauzálních pacientek je doporučován inhibitor aromatázy, a to hlavně kvůli dobré toleranci a vyšší účinnost oproti tamoxifenu. Po selhání předchozí hormonální léčby není důvod hormonální léčbu ukončit. Právě po selhání předchozí hormonální terapie je vhodné uvažovat o nasazení fulvestrantu, který má oproti inhibitorům aromatázy jiný mechanismus účinku.
Výsledky nejnovějších klinických studií (např. CONFIRM) dokládají, že větší prospěch mají nemocné z použití dávky 500 mg (i když původně byla doporučovaná dávka poloviční). Studii CONFIRM lze charakterizovat jako dvojitě slepou, randomizovanou, multicentrickou klinickou studii III. fáze, která porovnávala účinnost a bezpečnost dvou dávek fulvestrantu (250 mg i.m. jednou měsíčně vs. 500 mg i.m. v den 0 + 500 mg i.m. v den 14 a 28, následně 500 mg i.m. jednou měsíčně do progrese) v druhé linii léčby pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory. Do studie bylo zařazeno celkem 736 pacientek, u nichž selhala předchozí hormonální léčba (inhibitor aromatázy nebo antiestrogen).
Zajímavé je, že až 66 % pacientek mělo viscerální metastázy. Z výsledků vyplývá, že pacientky léčené vyšší dávkou fulvestrantu měly větší klinický benefit z léčby než pacientky léčené nižší dávkou (45,6 % vs. 39,6 %; interval spolehlivosti 0,95-1,71) a měly delší dobu do progrese onemocnění (6,5 vs. 5,5 měsíce; p = 0,006). Obě dávky fulvestrantu byly velice dobře tolerované, z pohledu nežádoucích účinků nebyl v obou sledovaných skupinách zásadní rozdíl. Lze shrnout, že zvýšení dávky fulvestrantu (500 mg) vede k prodloužení doby do progrese o 20 % oproti fulvestrantu v dávce 250 mg.
Zdroj: Medical Tribune