Současné terapeutické možnosti renálního karcinomu a GIST – zkušenosti z klinické praxe
Česká republika má z dosud neobjasněných příčin nejvyšší incidenci karcinomu ledviny ve světě, na domácí půdě vyniká vysokou incidencí Plzeňský kraj. Histologicky je nejčastějším typem nádoru ledviny adenokarcinom v několika subtypech.
Světlobuněčný karcinom ledviny reprezentuje 75 až 85 procent adenokarcinomů, papilární karcinom se vyskytuje přibližně v patnácti procentech a zbylých pět procent tvoří chromofobní podtyp. Prognóza onemocnění není příliš optimistická, u třetiny nemocných je karcinom ledviny diagnostikován až ve stadiu metastáz a přibližně u poloviny pacientů s lokalizovaným onemocněním dochází k relapsu. Metastatický renální karcinom (mRCC) je v případě generalizace nevyléčitelné onemocnění, kde systémová léčba cílí na dosažení regrese či stabilizace onemocnění a prodloužení přežití nemocného. Klasická chemoterapie a hormonální léčba nejsou v terapii mRCC účinné. Standardní systémovou léčbou byla dlouho cytokininová terapie – interferon alfa a interleukin 2, ovšem moderní účinná terapie mRCC se opírá o cílenou léčbu, kde mají nezastupitelné místo inhibitor tyrosinkinázy sunitinib a selektivní inhibitor receptorů tyrosinkinázy růstového faktoru cévního endotelu axitinib. Vedle léčby mRCC má sunitinib i pevné postavení ve druhé linii léčby gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST). Přednášející sympozia společnosti Pfizer, které se konalo v rámci letošních Brněnských onkologických dnů, se soustředili na postavení sunitinibu a axitinibu v onkologické léčbě z pohledu svých klinických zkušeností.
Sunitinib a jeho místo v první linii léčby mRCC
„Výběr terapeutického postupu a účinného přípravku je u každého pacienta individuální, opírá se hlavně o charakteristiku nádoru, stav a komorbidity pacienta a předpokládanou toxicitu terapie. Současně je třeba respektovat požadavky regulátora zdravotní péče,“ řekl v úvodu prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky FN Plzeň. V první linii léčby světlobuněčného mRCC při dobré až střední prognóze podle kritérií MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) je standardem léčby sunitinib, bevacizumab s interferonem alfa a pazopanib. „Kombinace bevacizumabu s interferonem alfa je léčba drahá a hlavně parenterální, tedy pro pacienta z důvodu podání méně výhodná,“ uvedl prof. Fínek. Dále se věnoval porovnání pazopanibu a sunitinibu ve studii, která měla za úkol prokázat non‑inferioritu pazopanibu, tedy že pacienti léčení pazopanibem nemají ve srovnání se sunitinibem riziko úmrtí či smrti o více než 25 procent vyšší. V této studii se ukázalo, že pazopanib nevykazuje shodné výsledky se sunitinibem. Studie však prokázala prespecifikovaný limit non‑inferiority, což znamená, že pacienti léčení pazopanibem mají vyšší riziko progrese maximálně o 25 procent ve srovnání s nemocnými léčenými sunitinibem (zde o 22 procent).
Možné o 22 procent horší výsledky pazopanibu se projevily v čase do progrese 9,5 měsíce pro sunitinib oproti 8,4 měsíce pro pazopanib (J. De Greve, Belg J Med Oncol. 2012;5:150). „Budeme‑li se držet doporučení, že léčbu vždy zahajujeme nejúčinnějším přípravkem, a chceme‑li současně vyhovět požadavkům regulátora, je vhodné na začátku terapie v první linii podat sunitinib, byť je pazopanib někdy nemocnými lépe tolerován,“ konstatoval prof. Fínek.
Studie AXIS prokázala účinnost axitinibu ve druhé linii léčby mRCC
Ve druhé linii je možné podat nemocným s pokročilým mRCC přípravek axitinib (Inlyta). Účinnost axitinibu ve druhé linii léčby mRCC byla prokázána v registrační studii AXIS fáze III (Rini BI et al., Lancet. 2011;378:1931–1939). Studie byla designována pro přímé srovnání účinnosti a bezpečnosti axitinibu se sorafenibem po selhání léčebného režimu první linie sunitinibem, bevacizumabem + INFα, temsirolimem nebo cytokiny. Nemocní byli randomizováni do jednoho ramene s axitinibem a do druhého ramene se sorafenibem, který byl v době vzniku studie považován za standard léčby ve druhé linii mRCC. Hlavním cílem studie byla monitorace času do progrese nebo do úmrtí z jakékoli příčiny. Sekundárním cílem potom bylo celkové přežití a míra celkové léčebné odpovědi. Pro stratifikaci a randomizaci 723 pacientů 1 : 1 byl důležitý výkonnostní stav nemocných a typ předchozí léčby. Počáteční dávka sorafenibu byla stanovena na 400 mg 2× denně s možnou redukcí na 400 mg 1× denně a dále při toxicitě na 400 mg každý druhý den. V případě axitinibu bylo možné počáteční dávku 5 mg 2× denně zvýšit až na 7 mg 2× denně. Možnostem titrace dávky axitinibu se věnoval v samostatné přednášce profesor Melichar.
Studie byla hodnocena jak investigátory, tak nezávislou komisí. V hlavním faktoru, kterým byl čas do progrese, dosáhl lepšího efektu axitinib – 6,7 měsíce vs. 4,7 měsíce pro sorafenib (hodnocení nezávislou komisí) a 8,3 měsíce pro axitinib vs. 5,3 měsíce pro sorafenib (hodnoceno investigátory), a to na vysoké hladině statistické významnosti. Rozdíl je nejen v mediánu, ale přetrvává až do druhého roku od zahájení terapie.
„Co se týká nežádoucích účinků, nad sorafenibem u axitinibu dominuje hypertenze. U sorafenibu je zase vyšší výskyt HFS. Většinu nežádoucích účinků lze jejich správným managementem zvládnout,“ řekl profesor Fínek. Update studie z roku 2013 zahrnoval medián přežití pro všechny pacienty. U axitinibu dosahoval 20,1 měsíce, u sorafenibu 19,2 měsíce.
„Studie AXIS ukázala, že léčba axitinibem ve druhé linii dává pacientům více času do progrese onemocnění než léčba sorafenibem,“ poukázal prof. Fínek.
„Celkové schéma terapie mRCC zahrnuje v první linii léčbu sunitinibem, kterou pacient získá přibližně jedenáct měsíců do progrese onemocnění. Ve druhé linii při léčbě axitinibem získá dalších 6,7 měsíce do další progrese, což je více než při léčbě sorafenibem, i když celková doba přežití se u obou srovnávaných přípravků liší jen málo. Léčebné schéma se sunitinibem v první linii, s axinitibem ve druhé a s everolimem ve třetí linii se jeví v klinické praxi i s ohledem na regulátory zdravotní péče pro pacienty s generalizovaným světlobuněčným karcinomem ledviny jako nejvýhodnější,“ uzavřel svoji přednášku profesor Fínek.
Dávkovací schéma, které je možné přizpůsobit potřebám pacienta, je jednou z výhod axitinibu
Přednosta onkologické kliniky FN Olomouc prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., ve svém sdělení zdůraznil výhodu adaptabilního dávkování axitinibu. Zatímco u jiných léků ve stejné indikaci se používá konstantní dávka, axitinib umožňuje začínat startovací dávkou 5 mg 2× denně, kterou je možné po dvou týdnech navýšit na 7 mg 2× denně. „Při dobré toleranci a za předpokladu, že axitinib nevyvolal hypertenzi, je vhodné tuto dávku dále eskalovat na 7–10 mg 2× denně. Naopak v případě potřeby můžeme dávku zase snížit,“ uvedl prof. Melichar.
Snaha ověřit, zda je tento specifický způsob dávkování přínosný pro pacienta, se promítla do prospektivní studie, do které se zapojilo i pracoviště prof. Melichara. Studie měla za úkol ověřit význam adaptivního dávkování u nemocných s mRCC, systémovou léčbou dosud neléčených. Celkem bylo v různých centrech do studie zařazeno 213 pacientů.
Celkem 112 nemocných, u kterých po měsíci podávání startovací dávky axitinibu 5 mg 2× denně nedošlo k vzestupu tlaku do hypertenzních hodnot (≥ 150/90 mm Hg), případně byla hypertenze kompenzována maximálně dvěma antihypertenzními přípravky, a dále se nevyskytly další nežádoucí účinky třetího nebo čtvrtého stupně, mohlo být randomizováno do dvojitě zaslepené studie mezi axitinib a jeho titraci a axitinib a placebovou titraci (tzn. titrace dávky axitinibu vs. axitinib bez titrace dávky). Zbylých 91 pacientů randomizováno nebylo a pokračovalo v počáteční dávce v rameni C. Primárním cílem bylo zjistit, zda titrace dávky axitinibu povede ke zlepšení objektivní odpovědi.
U nemocných s titrovanou dávkou axitinibu došlo ke statisticky signifikantnímu 52procentnímu zvýšení objektivní odpovědi, zatímco u pacientů bez titrace bylo objektivní odpovědi dosaženo jen ve 34 procentech (Rini BI, Melichar B, Ueda T et al. Lancet Oncol. 2013;14:1233–1242). „Pozoruhodné je, že u pacientů, kteří nemohli být pro toxicitu léčby do studie zařazeni, došlo k odpovědi téměř v 60 procentech, čili v tomto rameni byla léčba axitinibem nejúčinnější,“ poznamenal profesor Melichar.
Sekundárním parametrem byla doba do progrese, která nebyla statisticky významně delší u nemocných, kteří nebyli titrováni. „Výsledek byl ovlivněn malým počtem randomizovaných pacientů. Vedlejší účinky byly ve shodě s předchozími daty. S titrací byl sice zaznamenán nárůst toxicity, ale nežádoucí účinky byly mírné,“ řekl prof. Melichar.
„Prospektivní studie prokázala vyšší účinnost léčby při adaptivním dávkování, nicméně eskalace dávky není jediným faktorem odpovědným za výsledek léčby, významnou roli hrají zatím blíže neurčené farmakodynamické a farmakokinetické faktory, jak se ukázalo u nemocných v rameni C. Léčba je účinná i dlouhodobě. Ve studii pokračuje šestnáct pacientů, kteří jsou již tři a půl roku léčeni axitinibem,“ zakončil své sdělení profesor Melichar.
Sekvenční léčba sunitinibem a axitinibem v klinické praxi
MUDr. Ivo Kocák, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně představil kasuistiku dlouhodobě žijícího pacienta s generalizovaným renálním karcinomem při sekvenční léčbě sunitinib/axitinib. U pacienta narozeného v roce 1938 byl náhodně objeven vícečetný jaterní a plicní ložiskový proces. Jednalo se o relaps adenokarcinomu ledviny, který byl v roce 2006 řešen nefrektomií. Od srpna 2010 byl nemocný dlouhodobě léčen sunitinibem ve standardní dávce 50 mg/den v šestitýdenních léčebných cyklech. Na podzim roku 2012 se jeho stav stabilizoval a byla zaznamenána kontinuální regrese onemocnění. Nežádoucí účinky během léčby včetně hypertenze byly zvládnutelné, kvůli hand‑foot syndromu byla denní dávka sunitinibu redukována na 37,5 mg. Z důvodu dlouhodobé remise onemocnění byla léčba sunitinibem v červnu roku 2013 ukončena.
Po přerušení léčby byl další relaps onemocnění zachycen v dubnu 2014, kdy se objevila recidiva jaterního a plicního postižení. Vzhledem k velmi dobrému efektu sunitinibu byl zvolen pro další linii léčby další TKI axitinib ve standardním dávkování 2× 5 mg denně. Po třech měsících léčby v druhé linii byla zaznamenána velmi výrazná regrese jaterního nálezu a téměř vymizení plicních metastáz. Nyní pacient stále pokračuje v léčbě axitinibem (jedenáctou sérií), jehož dávka není vzhledem k iktu v anamnéze navyšována. Je dosahováno trvalé regrese a onemocnění se stabilizovalo. Vedlejší účinky léčby jsou zvládnutelné. Sekvenční léčbou sunitinib/ axitinib u generalizovaného onemocnění je v současné době pacient léčen déle než 4,5 roku.
„Tato kasuistika ukazuje, že jsme schopni díky kvalitní sekvenční léčbě nabídnout nemocným dlouhodobé přežívaní za velmi dobré kvality života,“ připojil svůj komentář profesor Fínek.
Role sunitinibu v léčbě GIST a zkušenosti z klinické praxe
Doc. MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D., z Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně seznámila posluchače se svými zkušenostmi s užíváním sunitinibu v léčbě gastrointestinálního stromálního tumoru.
GIST je nepříliš častý neepiteliální nádor z 20–30 procent maligní povahy, nejčastěji se vyskytující v žaludku nebo duodenu. Patří mezi nejčastější sarkomy trávicího ústrojí s incidencí 200 až 300 případů za rok. Většinou jím onemocní osoby ve věku 60 let a výše. Dá se říci, že u každého druhého pacienta se i po kompletní resekci objeví recidiva onemocnění, zejména pokud jsou nádory větší než pět centimetrů anebo pokud při operaci dojde k ruptuře pouzdra nádoru. U vysoce rizikových pacientů je střední doba od resekce do relapsu nádoru přibližně dva roky.
Od roku 2002 je pro léčbu GIST schválena léčba imatinibem, který dosahuje 80 procent klinického benefitu, v České republice je v dispozici od srpna 2003. Imatinib znamenal obrovský průlom v léčbě GIST, medián přežití se prodloužil ze šesti měsíců na pět let. Po selhání imatinibu je možné v druhé linii použít další přípravek, sunitinib. Registrační studie fáze III, srovnávající sunitinib vs. placebo, prokázala významné zlepšení času do progrese – 6,3 měsíce pro sunitinib vs. 1,5 měsíce pro placebo, dále vedla k sedmdesátiprocentní redukci rizika progrese a 51procentní redukci úmrtí v prvním roce sledování (Demetri G et al. Lancet 2006;368:1329–1338).
„Výsledky dosažené při léčbě pacientů sunitinibem v Masarykově onkologickém ústavu byly dokonce lepší než v registrační studii, klinický benefit byl vyšší než 70 procent. Medián PFS (doba přežití bez progrese) těchto pacientů dosáhl 8,3 měsíce,“ uvedla docentka Kocáková.
Účinnost sunitinibu dokumentovala doc. Kocáková na několika kasuistikách, které potvrdily vysoce efektivní ambulantní léčbu GIST sunitinibem po selhání imatinibu. Sunitinib byl užíván ve standardní dávce 50 mg denně po dobu čtyř týdnů ve schématu 4/2 v intervalu šesti týdnů s příznivým bezpečnostním profilem. „Byla zaznamenána prokazatelná protinádorová odpověď, v souboru MOÚ z této léčby profitovalo 70 procent pacientů,“ shrnula doc. Kocáková.
Zdroj: Medical Tribune