Současné možnosti warfarinu v antikoagulační léčbě

„Venózní tromboembolismus (VTE) zahrnuje dva odlišné projevy, a to hlubokou žilní trombózu (HŽT) a plicní embolii (PE). Je prokázáno, že VTE má vysokou morbiditu a mortalitu. Bez profylaktické léčby po nevyprovokované žilní tromboembolické příhodě může dojít k rekurenci, a to po jednom roce u 11 procent pacientů a po pěti letech u 29,1 procenta pacientů. Z dlouhodobého hlediska je VTE spojen s řadou komplikací, včetně posttrombotického syndromu a chronické tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH). V důsledku VTE umírá ročně v zemích Evropské unie přes půl milionu pacientů a PE může být zodpovědná za jedno z deseti nemocničních úmrtí. Ukazuje se rovněž, že stávající doporučení pro antikoagulační léčbu nejsou zcela vyhovující a že by mužská část populace profitovala z mnohem delší antikoagulační léčby, než je 12 měsíců, zejména u idiopatických forem,“ řekl v úvodu docent Kvasnička.

DIAGNOSTIKA VENÓZNÍHO TROMBOEMBOLISMU

Hlubokou žilní trombózu diagnostikujeme na základě barevné změny pokožky, tlakové bolesti a otoku lýtka, případně stehna, které ale nebývají vždy přítomny. Diagnostickým testem s vysokou negativní prediktivní hodnotou je test D‑dimerů. Při pozitivitě D‑dimerů se k potvrzení diagnózy používají zobrazovací metody jako duplexní ultrasonografie, která postupně nahrazuje kontrastní venografii. V České republice je ročně diagnostikováno přibližně 25 tisíc případů HŽT. Plicní embolie, pokud se manifestuje, pak nejčastěji dušností a bolestí na hrudi. K jejímu odhalení se využívá klasická echokardiografie (ECHO), transezofageální echokardiografie (TEE), CT angiografie tepen (angio‑CT) či ventilačně‑perfuzní scintigrafie (V‑P scan). Ročně je v České republice diagnostikováno přibližně osm tisíc případů PE.

FÁZE LÉČBY VENÓZNÍHO TROMBOEMBOLISMU

Při léčbě je třeba myslet na prevenci krátkodobých i dlouhodobých následků VTE. Včasným podáním nefrakcionovaného (UFH), eventuálně nízkomolekulárního (LMWH) heparinu nebo některých nových perorálních antikoagulancií (NOAC) bráníme propagaci trombu a potenciálnímu vzniku PE. V dlouhodobém horizontu zajišťujeme prevenci posttrombotického syndromu, CTEPH a zabraňujeme rekurenci. Iniciační fáze léčby VTE trvá 12 týdnů, a kromě UFH a LMWH lze podávat i antagonisty vitaminu K (VKA) nebo NOAC. Sekundární profylaxe trvá šest měsíců, prodloužená profylaxe jeden rok, případně déle. V obou případech můžeme podávat VKA nebo NOAC. Dlouhodobá prevence je cílena jednak na VTE, jednak na ischemické ikty (iCMP), kterých je ročně v České republice přibližně 21 tisíc. Nejvýznamnějším rizikem pro vznik iCMP je fibrilace síní (FiS), méně častým rizikem pak srdeční selhání, hypertenze a ischemická choroba srdeční (ICHS).

HODNOCENÍ RIZIKA VZNIKU TROMBOEMBOLICKÝCH A ZÁVAŽNÝCH KRVÁCIVÝCH KOMPLIKACÍ

Riziko vzniku tromboembolických komplikací u pacienta s FiS hodnotíme pomocí skóre CHA₂DS₂‑VASc. Parametry zohledněné při výpočtu skóre uvádí tabulka 1.

Pacienti, u nichž je skóre CHA₂DS₂‑VASc minimálně 2 body, mají roční riziko recidivy větší než 10 procent a jsou indikováni k dlouhodobé antikoagulační terapii. U nemocných se skóre 1 se antikoagulační léčba spíše doporučuje. Je ke zvážení, zda k této profylaxi stačí podávat pouze kyselinu acetylsalicylovou (ASA). Studie SPAF III u pacientů s FiS a studie BAFTA u pacientů s FiS starších 75 let ukázaly, že z účinně vedené léčby VKA profitují pacienti více než z podávání ASA. „Bohužel je třeba si uvědomit, že antikoagulancia mají větší potenci ke vzniku krvácivé komplikace, což vede k obavám jak u lékařů, tak u nemocných. Může se stát, že pacient na krvácivou komplikaci i zemře. Abychom předešli fatálnímu právnímu dopadu na lékaře, je potřeba mít pečlivě vedenou dokumentaci, která zaznamenává bezpečnost a efektivitu antikoagulační léčby,“ upozornil docent Kvasnička.

Ke zhodnocení, zda pacientovi hrozí riziko vzniku větší krvácivé komplikace, slouží skóre HAS‑BLED. Jeho výpočet ukazuje tabulka 2.

„Současně je třeba zohlednit individualitu pacienta z hlediska geneticky podmíněných trombofilních stavů, jako je například leidenská mutace koagulačního faktoru V (FVL), která je nejčastější. Zatímco VTE má vyšší incidenci se vzrůstajícím věkem, první výskyt VTE u žen s FVL se objevuje nejčastěji ve věku 20 až 29 let, což může být určitým diagnostickým vodítkem,“ konstatoval docent Kvasnička.

PŘEHLED ANTIKOAGULAČNÍ TERAPIE

K perorální a parenterální antikoagulační terapii se používají VKA (warfarin), hepariny (UFH nebo LMWH) a NOAC (apixaban, rivaroxaban, edoxaban a dabigatran). Warfarin zasahuje na několika místech koagulační kaskády, kde inhibuje regeneraci vitaminu K. Regenerovaný vitamin K je důležitý k aktivaci koagulačních faktorů II, VII, IX, X, XI a proteinu C a S. Pokud je zablokován enzym vitamin K reduktáza a vázne redukce oxidovaného vitaminu K, dojde k depleci a k menší aktivitě těchto koagulačních faktorů. Proteiny C a S mají kratší biologický poločas než koagulační faktory a při zahájení léčby warfarinem dochází k jejich deficitu a zvýšení trombogenní aktivity plazmy. Proto by první dva až tři dny léčby warfarinem měly být překryty nízkomolekulárním heparinem. Indikací warfarinu jsou:

• léčba a prevence hluboké žilní trombózy a plicní embolie;

• sekundární prevence infarktu myokardu a prevence tromboembolických komplikací (iktus nebo systémová embolie) po infarktu myokardu;

• prevence tromboembolických komplikací (iktus nebo systémová embolie) u pacientů s fibrilací síní, onemocněním srdečních chlopní nebo s náhradou srdečních chlopní;

• léčba a prevence tranzitorních ischemických atak (TIA) a iktu.

KONTROLA LÉČBY WARFARINEM A PŘERUŠENÍ LÉČBY Z DŮVODU KRVÁCIVÉ KOMPLIKACE

Pacienti s dlouhodobě podávaným warfarinem jsou v 80 procentech případů sledováni v ambulanci praktických lékařů. Je prokázáno, že profylaxe warfarinem snižuje při FiS o 58 procent riziko ischemického iktu a úmrtí s ním spojených. Výhodou léčby warfarinem je dobrá kontrola léčby pomocí Quickova testu (protrombinový čas – PT), jenž udává čas, za který se ve vzorku plazmy po přidání reagencií vytvoří koagulum. Porovnáním času vzorku pacienta s časem kontroly dospějeme k mezinárodnímu normalizovanému poměru INR (international normalized ratio). Antikoagulační léčba je účinná, pokud INR dosahuje hodnoty 2,5 ± 0,5. U pacientů s náhradou srdeční chlopně je doporučené rozmezí INR 2,5 až 3,5. V případě plánovaného invazivního výkonu by se hodnota INR měla stanovit 7 dní před zákrokem a léčba warfarinem by měla být přerušena 5 dní před zákrokem. V případě vzniku život ohrožujícího krvácení se podává intravenózně vitamin K nebo koncentrát faktorů protrombinového komplexu společně s vitaminem K. Názory na bridging (přechodné zajištění pacienta LMWH při vysazení warfarinu) nejsou jednotné, ale podání LMWH není chybou.

TITRACE DÁVKY WARFARINU

„Na titraci dávky warfarinu existuje několik schémat. Jedno z dávkovacích schémat doporučuje iniciační dávku 10 mg/den s následnou redukcí na 7,5 mg a dále 5 mg podle hodnot INR. Dávka 5 mg/den stačí u 60 procent pacientů k zajištění dlouhodobé prevence VTE. Warfarin má řadu kontraindikací, které je potřeba znát, stejně tak jako situace, při kterých dochází ke zvýšení nebo snížení účinku léku. Týká se to například vzájemné interakce warfarinu s antibiotiky. Hodnoty INR ovlivňuje také compliance pacienta, proto je možnost monitorace léčby a úpravy dávky warfarinu zásadní výhodou,“ řekl docent Kvasnička. Variabilita metabolické transformace a s tím související rozdíl v efektu léčby warfarinem je podmíněna geneticky. V individuální senzitivitě vůči warfarinu hraje hlavní úlohu polymorfismus dvou genů. První z nich, CYP 450 2C9, ovlivňuje biotransformaci warfarinu, druhý, VKORC1, determinuje cílový enzym blokovaný warfarinem. Jedinci s mutacemi CYP 450 2C9 a s haplotypem A genu VKORC1 jsou více senzitivní na účinek warfarinu a zejména ve starším věku jsou více ohroženi krvácením.

SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI WARFARINU A NOAC

„Co se týká studií porovnávajících účinnost warfarinu a NOAC, vidím hlavní problém v tom, že nebyly porovnávány fixní dávky léků, neboť warfarin se dávkuje podle zjištěných hodnot INR. Data tedy není možné spolehlivě interpretovat. Nová perorální antikoagulancia se ve schválených schématech neukázala jako lepší než warfarin. Byla pouze prokázána jejich non‑inferiorita na hranici statistické významnosti,“ poukázal docent Kvasnička. Výhodou nových přímých antikoagulancií je rychlý nástup účinku, absence silných interakcí s potravinami a léčivy, široké terapeutické okno, větší pohodlí pro pacienty a nákladová efektivita, protože se pacient nemusí dlouhodobě monitorovat. Zásadní nevýhodou NOAC je redukce dávky či kontraindikace u renálního selhání (clearance < 15 ml/min), omezená laboratorní kontrola léčby, potenciál nadměrného užívání, např. dlouhodobá léčba pacienta při nízkém riziku recidivy, vyšší náklady na léčbu a rychlý pokles antikoagulačního účinku, který je dán krátkým poločasem, což může činit problém při vynechání dávky. Nová perorální antikoagulancia rovněž podléhají indikačním omezením zakotveným v úhradové vyhlášce. Warfarin představuje naopak jediné antikoagulační léčivo se širokým spektrem indikací, lze jej podávat po implantaci chlopenní náhrady i při kojení. Pokud je léčba warfarinem vedena při hodnotě INR 2,5, je velmi účinná a bezpečná, navíc má široké indikační spektrum. Léčbu warfarinem je možné spolehlivě monitorovat a důležitá je také jeho ekonomická dostupnost. Pacientům lze pro jejich edukaci doporučit i stránky www.lecba‑warfarinem.cz.

VÝZNAM MONITORACE WARFARINU POCT INR PŘI LÉČBĚ WARFARINEM

Monitorování bezpečnosti a účinnosti léčby VKA a stanovení INR je dnes možné z kapky kapilární krve pacienta pomocí přenosných analyzátorů, k jejichž obsluze není třeba specializovaného laboratorního vzdělání. Tyto systémy fungují v normálním rozmezí INR velmi spolehlivě. Výhodou je možnost kontroly léčby warfarinem v ambulanci praktického lékaře a vzhledem k odběru kapilární krve i možnost častější kontroly INR u pacientů potřebujících intenzivnější monitoring. Pro výběr systému na kontrolu INR je vhodné porovnat nabídky jednotlivých společností i technickou podporu, kterou výrobce nabízí, a samostatně si provedení testu vyzkoušet. Po nasmlouvání podmínek hradí vyšetření zdravotní pojišťovna (výkon 01443 – kvantitativní stanovení INR z kapilární krve – POCT).

Zdroj: MT