Současné možnosti léčby děložních myomů

Minulý měsíc přivítalo brněnské Výstaviště Celostátní konferenci České gynekologické a porodnické společnosti (ČGPS) ČLS JEP a Sdružení soukromých gynekologů (SSG) ČR. V rámci tohoto setkání proběhlo také odborné symposium společnosti Richter Gedeon, které bylo věnováno problematice moderních léčebných postupů v managementu děložních myomů. Hovořilo se rovněž o novém inovativním přípravku – vůbec prvním p.o. selektivním modulátoru progesteronových receptorů ulipristal acetátu (Esmya), který je určen ke zmírnění příznaků symptomatických myomů.

Jako první vystoupil MUDr. Robert Hudeček, Ph. D., primář Gynekologicko‑porodnické kliniky LF MU a FN Brno, a hovořil o problematice farmakoterapie děložních myomů. Myom je nezhoubný mezenchymální nádor, který postihuje téměř polovinu žen ve fertilním věku, což mu dodává mimořádný klinický význam. „O terapeutickém přístupu k myomu rozhoduje řada faktorů. Zajímá nás jeho topograficko‑anatomická lokalizace, věk pacientek a jejich reprodukční plány. Léčbu myomů musíme takříkajíc ušít na míru každé pacientce. Máme‑li před sebou ženu ve fertilním věku, máme na výběr mezi pouhým sledováním, symptomatickou nebo kauzálně‑farmakologickou léčbou či terapií chirurgickou. Expektovat můžeme pouze pacientky, které mají asymptomatickou myomatózu bez krvácivých či algických projevů. Samozřejmě to má svoje omezení. Pokud víme, že nemocná bude léčbu v budoucnosti potřebovat a plánuje graviditu, pak bychom měli být aktivnější jak v diagnostice, tak v časné terapii, která umožňuje těmto pacientkám případnou laparoskopickou miniinvazivní léčbu,“ říká na úvod R. Hudeček. Rozhodující je samozřejmě sledovat velikost a lokalizaci myomů a pravidelnými kontrolami monitorovat potenciální růst.

Možnosti farmakoterapie

Konzervativní farmakologické přístupy jsou zaměřeny buď pouze symptomaticky, anebo onemocnění kauzálně léčí. Myomy jsou hormonálně dependentní, což může být s úspěchem využito pro farmakoterapii. Obtíže, které se zmírňují symptomatickou léčbou, jsou jednak algické projevy, jednak sekundární sideropenická anémie z děložního krvácení. Symptomatická léčba by měla být realizována u těch pacientek, které nemají klinické příznaky natolik vyjádřené, aby musely absolvovat léčbu krevními deriváty. S výhodou je nasazována u pacientek, které mají interní komorbidity, a operace by tak pro ně byla riskantní. Symptomatická léčba má efekt na úpravu klinických projevů, redukuje dysmenorrhoeu, intenzitu menses a upravuje krevní obraz. Mezi farmakoterapii krvácivých projevů patří úprava koagulačních faktorů nebo podávání uterotonik a uterokinetik. Objevuje se zde také hormonální terapie. V literatuře jsou známé práce, které využívají gestageny, nebo dokonce intrauterinní tělíska uvolňující levonorgestrel. V ambulantní praxi je poměrně rozšířená terapie pomocí kombinované perorální kontracepce, studie na toto téma jsou ale velmi rozporuplné. Podle těch optimističtějších antikoncepce nepotencuje růst myomů, může snižovat riziko vzniku myomatózy, a prokazatelně přes úpravu menses upravuje parametry krevního obrazu.

Mezi farmakologické kauzální postupy jsou řazeni agonisté a antagonisté gonadoliberinu (GnRH), případně antigestageny. Zvláštní postavení mají modulátory progesteronových receptorů. Kauzální léčba je zaměřená na zmenšení velikosti myomů a jejich případnou devaskularizaci. „Nejčastěji využíváme analoga GnRH, které vazbou na receptor v hypofýze navozují hypoestrogenní stav. To vede ke snížení velikosti myomů, podle různých studií o 30 až 60 procent. Dlouhodobá léčba je bohužel provázena projevy hypoestrinismu, včetně úbytku kostní denzity. Krátkodobá terapie byla hojně využívaná při přípravě pacientek na vlastní myomektomii. Ta má zásadní význam pro zlepšení reprodukčních funkcí. Je prokázané, že jsou‑li symptomatické myomy odstraněny, zlepšují se reprodukční parametry pacientek a řada z nich následně koncipuje zcela spontánně do jednoho roku,“ upozorňuje R. Hudeček.

Úskalí podávání analog GnRH

A právě tématu podávání analog GnRH při přípravě pacientek na chirurgickou intervenci se R. Hudeček věnoval ve zbývající části svého příspěvku: „V letech 2008 až 2010 jsme na našem pracovišti zařadili do studie přes 200 pacientek, které plánovaly graviditu, 90 jich bylo léčeno laparoskopickou myomektomií, 122 otevřenou. Nicméně nám nešlo o porovnání operačních přístupů, ale o vyhodnocení efektu aplikace analog GnRH před myomektomií a srovnání jak předoperačních, tak i pooperačních parametrů.“ Pacientky byly randomizovány do dvou skupin. V jedné byly předléčeny tříměsíčním užíváním goserelin acetátu. Počet myomů byl v obou skupinách identický, zpravidla se jednalo o solitární nádory, ale v některých případech jich bylo i více než tři. Většina myomů do 6 cm byla řešena laparoskopicky, zbytek laparotomicky. Lékaře zajímaly některé peroperační parametry jako krevní ztráty, délka výkonu nebo výskyt komplikací, případně četnost konverze laparoskopického řešení v laparotomické. Postoperačně byla hodnocena délka hospitalizace, výskyt časných komplikací, v odstupu dvou měsíců i algické a krvácivé projevy a případně poruchy fyziologických funkcí.

Postoperační parametry byly zjišťovány také pomocí „second look“ laparoskopie. Ta vyhodnocovala účinnost primární operace na formaci těla děložního a výskyt adhezí.

„U pacientek řešených laparoskopicky a předléčených analogy GnRH jsme dokumentovali delší operační výkon s většími krevními ztrátami a následně delší hospitalizací oproti kontrolní skupině. V počtu konverzí na laparotomii, stavu neoformace těla děložního při second look laparoskopii a postoperačních komplikacích nebyl statistický rozdíl,“ uvádí R. Hudeček a pokračuje: „Pacientky, kterým byla provedena operace laparotomicky (a zároveň byly předléčeny analogy GnRH), měly stejnou ztrátu krve, stejný výskyt komplikací a jejich operace i hospitalizace trvala stejně dlouho jako u kontrolní skupiny. Jedinou výhodou užívání analog zde byl signifikantně nižší výskyt recidiv myomatózy při second look laparoskopii.“ V návaznosti na provedenou studii by bylo podle něj vhodné reformovat současná doporučení podle následujících tezí:

\\ U žen ve fertilním věku se zájmem o budoucí graviditu, kde je možné myomy operovat laparoskopicky, nepřináší předléčení analogy GnRH žádný benefit pro pacientku ani pro chirurga.

\\ Pokud se lékaři rozhodnou u hraničního nálezu aplikovat analoga GnRH, tak by to mělo být z důvodu předpokladu, že se myom zmenší, a umožní se tak laparoskopické, minimálně invazivní řešení.

\\ Vícečetná myomatóza by měla být zpravidla řešena laparotomicky a v tomto případě aplikace analog GnRH před operací snižuje počet recidiv v postoperačním období.

Okluzní terapie myomů

Jako druhý řečník vystoupila MUDr. Kristýna Kubínová z Gynekologicko‑porodnické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, která se věnovala problematice okluzní léčby myomů: „Na našem pracovišti, Centru pro léčbu děložních myomů, provádíme kolem 300 dělohu zachovávajících výkonů ročně. Současným trendem je minimální invazivita. Myomektomie však stále zůstává zlatým standardem u pacientek plánujících graviditu. Přesto jim už můžeme nabídnout řadu alternativních metod. Patří mezi ně radiologická embolizace a laparoskopická okluze uterinních arterií. Mezi dalšími metodami bych zmínila radiofrekvenční ablaci či fokusovaný ultrazvuk, se kterými však zatím nemáme na našem pracovišti zkušenosti,“ shrnuje současnou situaci.

Embolizace byla zpočátku využívána v onkologii a posléze také v léčbě postpartálního krvácení. Myomy se s její pomocí začaly léčit v druhé polovině devadesátých let. Jedná se o typický příklad mezioborové spolupráce. Výkon je indikován gynekologem, ale provádí ho radiolog. Klíčovým se jeví výběr pacientek – stále přetrvává kontroverze, zda je okluzi vhodné provádět jen u pacientek premenopauzálních s dokončenými reprodukčními plány, nebo také u nemocných ve fertilním věku. Výsledky studií účinků na reprodukci nejsou plně přesvědčivé, takže u pacientek, které plánují otěhotnět, je třeba velké opatrnosti. Obecně lze konstatovat, že k embolizaci jsou vhodné pacientky, které jsou rizikové pro operační výkon, například pro opakované laparotomie, kvůli obezitě, a to především pacientky se symptomatickými, silně vaskularizovanými myomy, nevhodně lokalizovanými ke standardní myomektomii.

Studie českých autorů

Studie z roku 2004 vykazuje stejný symptomatický efekt obou metod, ale udává, že laparoskopická okluze je méně bolestivá. Studie českých autorů z roku 2007 popisuje vyšší procento abortů po embolizaci, studie z roku 2009 pak podle K. Kubínové popisuje větší redukci objemu myomů po embolizaci. „Do naší studie jsme zařadili 200 pacientek, 100 na každou metodu. Vstupní kritéria byla v obou skupinách shodná, pouze embolizované pacientky měly myomy o něco větší. Výsledky půl roku po zákroku ukázaly výraznější objemové zmenšení u embolizovaných, také pacientek s kompletní ischémií myomu bylo v embolizované skupině více.“

Obě metody provází relativně vysoké procento abortů, u obou kolem 30 procent. „Útěchou může být, že pacientky, které překonají první trimestr, mají relativně dobré vyhlídky na úspěšné dokončení gravidity. Vyšší je i zastoupení intrauterinní růstové restrikce u laparoskopické okluze, naštěstí však méně výrazného charakteru. Komplikace se obecně vyskytovaly málo, rehospitalizace byly častější po embolizaci, ale většinou pro transcervikální expulzi nekrotizovaného myomu. Reintervence se vyskytovaly v obou skupinách shodně kolem 10 %, a to z důvodu selhání léčby nebo rekurence symptomů. Vyšší procento elektivních reintervencí bylo po embolizaci. Důvodem bylo plánování gravidity, pro které bylo vhodné, převážně laparoskopicky, odstranit nekrotické myomy.

Hysteroskopický nález byl v drtivé většině u pacientek po laparoskopické okluzi normální, u pacientek po embolizaci mělo asi 30 % závažné abnormity, nejčastěji ve smyslu přítomnosti nekrotické tkáně myomu v dutině děložní. Embolizace tedy přináší výraznější objemovou redukci, za cenu závažnějších intrauterinních abnormalit v hysteroskopickém vyšetření. Je tedy vhodná spíše pro pacientky s dokončenými reprodukčními plány,“ uzavírá K. Kubínová.

Zaměřme se na data o reprodukci

Tématu léčby myomů u graviditu plánujících žen se věnoval doc. MUDr. Michal Mára, CSc., z Gynekologicko‑porodnické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Dle mého názoru se vedle údajů o kvalitě života našich pacientek a symptomatickém zlepšení musíme zaměřit zejména na data o reprodukci. Zajímá nás, kolik těch žen otěhotní a potom úspěšně donosí,“ uvažuje v úvodu. Prevalence děložních myomů u této skupiny žen nepochybně roste. To je dáno jednak vyšším věkem počátku snah o těhotenství, jednak lepší diagnostikou.

U prací, jež se věnují pacientkám s intramurálním myomem, který, jak se zdá dutinu nedeformuje, panuje určitá neshoda. Některé práce u nich popisují výrazně nižší pregnancy rate, na druhou stranu jiné studie, alespoň pro myomy do 4 cm, uvádějí obdobné pregnancy rate jako u zdravých žen bez myomu. Pak se doporučuje neoperovat, ale podpořit ženu v co nejčasnějším otěhotnění. Důležitá práce byla publikována předloni. Jedná se o metaanalýzu 19 velkých randomizovaných studií z oblasti IVF, kde se hodnotilo přes 6 000 cyklů. Kupodivu potvrzuje fakt, že i intramurální myomy, které vůbec nedeformovaly dutinu děložní, signifikantně snižovaly jak livebirth rate, tak clinical pregnancy rate, a snižovaly tak šanci ženy na úspěšné donošení a porod živého dítěte.

V současnosti je nejvíce využívána kauzální léčba, která je samozřejmě spojena s jistou invazivitou. „Už máme jasno v tom, jaký operační přístup vybrat. Určitá kontroverze přetrvává snad jen u submukózních myomů prvního typu, které prominují částečně do dutiny děložní. Zde je možné operovat ve více sezeních hysteroskopicky, nebo provést jednorázovou laparoskopickou či laparotomickou myomektomii. Velký důraz ale musí být vždy kladen na suturu, abychom se vyhnuli ruptuře dělohy v graviditě,“ upozorňuje M. Mára a dále se zabývá otázkou předoperační léčby: „Zde máme na výběr podání farmak nebo okluzivní zákrok. S podáváním analog GnRH nemáme příliš dobré zkušenosti, ale postembolizační myomektomie nám může přinést určité výhody. Operace pak probíhá s daleko nižším krvácením, devitalizovaná tkáň má dobře viditelné hranice oproti zdravé tkáni. Pokud dojde k průniku do dutiny děložní, pak samozřejmě musíme, nejen z důvodu plánované gravidity, děložní dutinu a stěnu rekonstruovat. Při operaci neembolizovaných myomů do dutiny děložní jsou nitroděložní adheze vzácné, ale u myomektomií po embolizaci je riziko těchto srůstů podstatně vyšší. Naštěstí na to včas přicházíme a můžeme řešit pomocí second look hysteroskopie.“

Přichází žhavá novinka

Nově se na trh dostává také selektivní modulátor progesteronového receptoru, ulipristal acetát (Esmya). Také tomuto tématu se M. Mára věnuje: „Jedná se nepochybně do budoucna o nadějný lék, především proto, že má jen zcela minimální vedlejší účinky a rychle a velmi spolehlivě zastavuje krvácení. Ze studií vyplývá, že má vliv i na objem myomů. My jsme provedli ve spolupráci s brněnským a motolským pracovištěm studii, která byla zaměřena na histopatologické nálezy a výskyt apoptózy. Právě apoptóza v in vitro studiích vysvětlovala schopnost přípravku ovlivňovat myomy. Ukázalo se, že ve tkáni myomu po léčbě ulipristal acetátem je výskyt apoptózy signifikantně vyšší oproti ženám bez terapie nebo užívajícím analoga. Je tedy možné, že léčba založená na apoptóze je mnohem šetrnější než léčba vyúsťující v nekrózu myomu, jakou vidíme u embolizace.“

V problematice myomů je rovněž důležitá otázka nerozpoznané malignity. Může se jednat o leiomyosarkom, endometriální stromální sarkom nebo karcinom endometria. „Takové případy jsou naštěstí poměrně vzácné. Hysterektomie z jiné než onkologické indikace jsme provedli v souboru přibližně 1 000 pacientek pouze dvakrát. Jednou se jednalo o devastující difuzní infiltrující adenomyom, podruhé přišla pacientka s dělohou dosahující až po bránici, kde přesto, že jsme hlavní masu myomů enukleovali, zůstal zbytek plný myomatózních uzlíků a pro krvácení jsme museli provést hysterektomii,“ vzpomíná M. Mára.

Second look laparoskopie se už téměř neprovádí, přestože u laparotomických pacientek je větší riziko adhezí, což může být nepříjemnou okolností následného císařského řezu. „Nicméně vždy, pokud pronikneme do děložní dutiny, provedeme second look hysteroskopii. Používáme hojně jak lokální hemostatika, tak lokální antiadhezivní produkty. To má význam zejména pro ženy plánující graviditu. Odstup doporučené koncepce od myomektomie je půl roku, delší, dle mého názoru i v souladu se zahraničními zkušenostmi, nemá smysl,“ komentuje M. Mára.

Současným trendem je po myomektomii rodit vaginálně, alespoň po nekomplikované enukleaci subserózního či intramurálního myomu bez průniku do děložní dutiny. Podle M. Máry je i při průniku do dutiny indikace k císařskému řezu jen relativní, protože po císařském řezu ženy také v řadě případů rodí spontánně. Přesto v jím zmíněném souboru rodilo asi 70 % žen sekcí, zejména starší rodičky. Když je elektivně indikován císařský řez, tak už většinou není prováděn v 36. týdnu, jak tomu bylo dříve, lékaři se k němu nebojí přistoupit až v 39. týdnu. K tomuto tématu však zcela chybějí jakékoli randomizované studie.

Adenomyóza je v řadě případů od myomů špatně odlišitelná, byť se většinou jedná o nehomogenní a špatně ohraničený útvar. Drtivá většina myomů je benigních, může se ale vyskytnout i tzv. hladkosvalový tumor nejistého maligního potenciálu. „Je vzácný, ale dosud nevíme, co pacientkám poradit, zejména pokud ještě nerodily. Nikde neexistuje dostatečně velký soubor těchto žen, nikdo netuší, jak vysoké je riziko maligní recidivy v budoucnu. Možná se jedná jen o planý poplach při nálezu většího počtu mitóz nebo koagulační nekrózy. Pacientky mají standardní onkologický follow‑up a u nás zatím nedošlo k recidivě. Průměrná hmotnost novorozenců po okluzních metodách je nad tři kilogramy. Ve skupině s laparoskopickou okluzí se nachází o něco vyšší výskyt nitroděložní růstové retardace, ale jedná se většinou o donošené děti s porodní hmotností nad dva kilogramy. V dopplerovských studiích v průběhu gravidity měly pacientky jak po laparookluzi, tak po embolizaci normální nálezy,“ uzavírá optimisticky M. Mára.

Zdroj: Medical Tribune