Současná léčba arteriální hypertenze u diabetiků
Souhrn
U pacientů s diabetem a arteriální hypertenzí dochází v důsledku viscerální obezity k dysregulaci systému renin‑angiotensin‑aldosteron a sympatického nervového systému, s následným vzestupem minutového objemu srdečního, a tím krevního tlaku. Arteriální hypertenze významně přispívá ke vzniku diabetické nefropatie a retinopatie. Diabetici s arteriální hypertenzí mají zvýšené riziko pro kardiovaskulární onemocnění, které lze příznivě ovlivnit intenzivní antihypertenzní léčbou. U diabetiků s arteriální hypertenzí by měl být krevní tlak pokud možno snížen na hodnoty v rozmezí 130–140/80–85 mm Hg. K léčbě diabetiků s arteriální hypertenzí přicházejí v úvahu všechny skupiny antihypertenziv, především inhibitory ACE, blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (blokátory AT1‑receptorů) a blokátory kalciových kanálů. Léčba by se neměla zahajovat beta‑blokátorem ani diuretikem, pokud nejde o specifickou indikaci, např. při chronickém srdečním selhání nebo ischemické chorobě srdeční. Inhibitory ACE a blokátory AT1‑receptorů mohou u diabetiků s arteriální hypertenzí oddálit terminální selhání ledvin a zpomalit progresi mikroalbuminurie/ proteinurie. Za nejlepší kombinaci dvou antihypertenziv se považuje inhibitor ACE (a pravděpodobně též blokátor AT1‑receptorů) s blokátorem kalciových kanálů.
Resümee
Bei Diabetes und arterieller Hypertonie führt die viszerale Adipositas über eine Dysregulation des Renin‑Angiotensin‑Aldosteron‑Systems und des sympathischen Nervensystems zu einer Erhöhung des Herzminutenvolumens und damit des arteriellen Blutdrucks. Arterielle Hypertonie trägt entscheidend zur Entstehung der diabetischen Nephropathie und der diabetischen Retinopathie bei. Das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen ist bei Diabetes und arterieller Hypertonie deutlich erhöht und lässt sich durch eine intensivierte Blutdruckeinstellung reduzieren. Bei Diabetes mellitus sollte der Blutdruck nach Möglichkeit auf Werte von 130–140/80–85 mmHg gesenkt werden. Grundsätzlich kommen alle Antihypertensivagruppen für die Hypertoniebehandlung in Betracht, insbesondere ACE‑Hemmer, AT1‑Antagonisten und Calciumantagonisten. Liegt keine weitere Indikation wie z. B. Herzinsuffizienz oder koronare Herzkrankheit vor, sollte die Therapie nicht mit Betablockern oder Thiaziddiuretika eingeleitet werden. ACE‑Hemmer und AT1‑ Antagonisten können das Auftreten einer terminalen Niereninsuffizienz und die Progression der Mikroalbuminurie / Proteinurie verzögern. Als bester Partner für eine Kombination (und wahrscheinlich auch für AT1‑Rezeptorblocker) gelten Calciumantagonisten.
Literatura
1. Hypertension in Diabetes Study (HDS). II. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 1993;11:319–325.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703–713.
3. Major outcomes in high‑risk hypertensive patients randomized to angiotensin‑converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–2997.
4. Aso Y. Cardiovascular disease in patients with diabetic nephropathy. Curr Mol Med 2008;8:533–543.
5. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR, et al. Renal outcomes with different fixed‑dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH). Lancet 2010;375:1173–1181.
6. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002;287:2570–2581.
7. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double‑blind treatment with a long‑acting calciumchannel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366–372.
8. Cushman WC, Evans GW, Byington P, et al.ACCORD, Study Group. Effects of intensive blood‑pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575–1585.
9. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non‑insulin‑dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645–652.
10. Haller H, Ito S, Izzo JLJ, et al.ROADMAP Trial Investigators. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011;364:907–917.
11. Hansson L, Hedner T, Lund‑Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta‑blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359–365.
12. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al.ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high‑risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–2428.
13. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, et al. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension‑2. STOP Hypertension‑2 Study Group. J Hypertens 2000;18:1671–1675.
14. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE). Lancet 2002;359:1004–1010.
15. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al.ONTARGET investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study). Lancet 2008;372:547–553.
16. Messerli FH. The sudden demise of dual renin‑angiotensin system blockade or the soft science of the surrogate end point. J Am Coll Cardiol 2009;53:468–470.
17. Messerli FH, Mancia G, Conti CR, et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006;144:884–893.
18. Messerli FH, Panjrath GS. The J‑curve between blood pressure and coronary artery disease or essential hypertension: exactly how essential? J Am Coll Cardiol 2009;54:1827–1834.
19. Niskanen L, Hedner T, Hansson L, et al. Reduced cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive diabetic patients on first‑line therapy with an ACE inhibitor compared with a diuretic/ beta‑blocker‑based treatment regimen: a subanalysis of the Captopril Prevention Project. Diabetes Care 2001;24:2091–2096.
20. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al.on behalf of the ALTITUDE investigators. Baseline characteristics in the Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio‑Renal Endpoints (ALTITUDE). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2012; 13:387–393.
21. Parving HH, Persson F, Lewis JB, et al. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008;358:2433–2446.
22. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al.ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial). Lancet 2007;370:829–840.
23. Pyörälä M, Miettinen H, Halonen P, et al. Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle‑aged men: the 22‑year follow‑up results of the Helsinki Policemen Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:538–544.
24. Sarzani R, Salvi F, Dessì‑Fulgheri P, et al. Renin‑angiotensin system, natriuretic peptides, obesity, metabolic syndrome, and hypertension: an integrated view in humans. J Hypertens 2008;26:831–843.
25. Sharma AM, Engeli ST. The role of renin‑angiotensin system blockade in the managment of hypertension asscociated with the cardiometabolic syndrome. J Cardiometab Syndr 2006;1:29–35.
26. Stojiljkovic L, Behnia R. Role of renin angiotensin system inhibitors in cardiovascular and renal protection: a lesson from clinical trials. Curr Pharm Des 2007;13:1335–1345.
27. Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597–603.
28. Vogt B, Bochud M, Burnier M. The association of aldosterone with obesityrelated hypertension and the metabolic syndrome. Semin Nephrol 2007;27:529–537.
29. Zanchetti A, Hansson L, Clement D, et al.HOT Study Group. Benefits and risks of more intensive blood pressure lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles: does a J‑shaped curve exist in smokers? J Hypertens 2003;21:797–804.
30. Zanchetti A, Julius S, Kjeldsen S, et al. Outcomes in subgroups of hypertensive patients treated with regimens based on valsartan and amlodipine: An analysis of findings from the VALUE trial. J Hypertens 2006;24:2163–2168.
31. Heß K, Marx N. Hypertonie und Diabetes. Aktuelle Aspekte zur Pathophysiologie und Therapie. Med Welt 2009;60: 371–375.
KOMENTÁŘ
Prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc.
II. interní klinika LF UK v Plzni
Současná léčba arteriální hypertenze u diabetiků
Článek v úvodu rozebírá vysoký výskyt hypertenze u diabetiků 2. typu. Tento fakt je velmi významný a je jedním z důvodů, proč dnes většina diabetiků umírá na kardiovaskulární příhody. S rozvojem hypertenze u diabetiků souvisí především změněné fungování systému renin‑angiotensin‑aldosteron; tyto změny navazují na centrální viscerální obezitu, která je pro diabetiky typická. Kromě makrovaskulárních komplikací, které jsou de facto urychlenou aterosklerózou, vznikají pro diabetes specifické mikrovaskulární komplikace a ty jsou také ve většině případů urychlovány hypertenzí. V textu se konstatuje, že incidence diabetické nefropatie i retinopatie stoupá. Naproti tomu je třeba říci, že metabolická kontrola diabetu i přežívání diabetiků se za posledních 20 let výrazně zlepšilo, a to díky komplexní péči a zavedení moderních léčebných přístupů. V dnešní době zjišťujeme mikrovaskulární komplikace daleko dříve, především díky jejich časnému indikátoru, jímž je mikroalbuminurie. Tento velmi důležitý parametr nám ukazuje nejen na ranou fázi poškození ledvin, ale je také indikátorem rozvoje dalších diabetických komplikací a prediktorem kardiovaskulární prognózy.
Při léčbě hypertenze je z praktického hlediska zásadní, abychom znali cílový krevní tlak (TK), jehož chceme léčbou dosáhnout. Bohužel máme málo dat na to, abychom mohli stanovit jeho přesnou hodnotu. Problémem je také fakt, že farmakologické studie prakticky vždy využívaly TK měřený v ordinaci, který je jen nepřesným ukazatelem skutečné tlakové zátěže oběhového systému. Proto můžeme navrhnout jen přibližnou hodnotu, resp. rozmezí TK, k němuž bychom se léčbou měli přiblížit. Existuje pouze jediná farmakologická studie, která byla přímo zaměřena na cílový TK, a to studie HOT (Hypertension Optimal Treatment), publikovaná již před 15 lety.1 V ní byli nemocní randomizováni na cílový diastolický TK 90, 85 a 80 mm Hg. Zatímco v celé skupině sledovaných hypertoniků nebyly významné rozdíly mezi skupinami, u hypertoniků s diabetem měl cílový TK zásadní vliv: jedinci, kteří byli léčeni s cílem dosáhnout 80 mm Hg diastolického TK, měli poloviční výskyt všech kardiovaskulárních příhod a dokonce jen třetinovou kardiovaskulární úmrtnost (!) oproti těm, u nichž cílový diastolický TK byl 90 mm Hg. Tyto výsledky jsou tedy pádným argumentem, proč je přísná kontrola hypertenze u diabetiků zásadní. Nedávno vydaná doporučení České společnosti pro hypertenzi2 konstatují, že cílový TK u diabetiků se má pohybovat kolem hodnoty 130/80 mm Hg.
Je jasné, že pokud nemocnému snižujeme TK na nižší hodnoty, zvyšujeme tím pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Proto je důležité u těchto nemocných po nežádoucích účincích aktivně pátrat, a to jak rozborem potíží nemocného, tak laboratorními kontrolami. Protože existuje diskrepance mezi TK v ordinaci a průměrným TK během dne, je výhodné u nemocných titrovaných na nižší hodnoty klinického TK provádět 24hodinové monitorování TK nebo u spolupracujícího nemocného zavést domácí měření TK. Zda výrazným snížením TK můžeme zvýšit riziko kardiovaskulárních příhod, nevíme a je to teoreticky možné (jde o tzv. fenomén J‑křivky), ale u diabetiků to nebylo nikdy spolehlivě prokázáno: nesvědčí pro to ani výsledky studie ACCORD, citované v článku, kde skupina randomizovaná na intenzivní snížení systolického TK (< 120 mm Hg) měla více nežádoucích účinků, ale neměla více kardiovaskulárních příhod (přitom jde o radikální cíl).
Co se týká výběru farmak pro léčbu hypertenze u diabetu, je jasné, že na prvním místě stojí léky působící přes systém renin‑angiotensin‑aldosteron, jak vyplývá z patofyziologie a také z výsledků velkých studií. Můžeme také bez problémů použít blokátory kalciových kanálů, které jsou metabolicky neutrální: doporučení České společnosti pro hypertenzi nazývá souhrnně zmíněné skupiny léků univerzálními antihypertenzivy. Článek rozebírá použití kombinace inhibitorů ACE a sartanů, tedy tzv. duální blokádu systému renin‑angiotensin‑aldosteron. Studie ONTARGET nepochybně ukázala, že tato kombinace není vhodná pro paušální používání, ale není vyloučeno, že ti nemocní, u nichž je nutná přísnější kontrola TK a kteří mají patofyziologické předpoklady k tomu, že silná blokáda tohoto systému je prospěšná, mohou z léčby profitovat. Před dvěma měsíci vyšla analýza zhruba 10 000 diabetiků zařazených do studie ONTARGET a ukázala, že duální terapie snížila proteinurii více než monoterapie – což je obdobný výsledek jako v celé studii ONTARGET – ale na rozdíl od celé studie u diabetiků duální terapie nevedla ke zhoršování ledvinných funkcí; výskyt kardiovaskulárních příhod byl při duální terapii a monoterapii stejný. Tuto kombinaci tedy nemáme považovat za absolutně kontraindikovanou a můžeme ji zvažovat u nemocných, u nichž je v popředí výrazná proteinurie.
V článku se konstatuje, že léčbu diabetiků nemáme zahajovat beta‑blokátorem ani thiazidovým diuretikem. To je jistě pravda, protože obě skupiny léků zhoršují glukózovou toleranci. Je třeba se zmínit o analogách thiazidů neboli diuretikách podobných thiazidům, kam patří indapamid a také chlortalidon. Indapamid nezhoršuje glukózovou toleranci a také chlortalidon je v tomto ohledu méně škodlivý než klasický hydrochlorothiazid. Indapamid je jediné diuretikum, které má data o léčbě hypertenze u diabetiků: ve studii ADVANCE byl indapamid spolu s inhibitorem ACE perindoprilem přidán ke stávající léčbě a ve srovnání s kombinací s placebem se ukázalo, že aktivní léčba významně snížila výskyt především renálních komplikací diabetu a také souhrnný výskyt makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací. Léčbu diabetiků tedy jistě zahajujeme jinými přípravky, ale při nedostatečné kontrole TK je přidání indapamidu velmi prospěšné.
Dostatečně účinná léčba hypertenze je tedy stále výzvou pro ošetřující lékaře a je nutné většinou používat kombinační léčbu. Stále platí, že dosažení cílového TK je pro prognózu nemocného důležitější než léky, kterými toho dosáhneme. Vedle léčby hypertenze musíme věnovat pozornost všem dalším rizikovým faktorům a zavádět také režimová opatření. U řady nemocných je důležité klást důraz na snížení hmotnosti, protože obezita, zvláště centrálního typu, hraje velkou roli v patofyziologii kardiovaskulárních změn u diabetika.
Tato práce byla podpořena Programem rozvoje vědních oborů Karlovy univerzity (projekt P36).
Literatura
1. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood‑pressure lowering and low‑dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755–62.
2. Filipovský J, Widimský J Jr., Ceral J, Cífková R, Horký K, Linhart A, Monhart V, Rosolová H, Seidlerová J, Souček M, Špinar J, Vítovec J, Widimský J. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012;58:785– 801.
3. Mann JFE, Anderson C, Gao P, et al. Dual inhibition of the renin‑angiotensin system in high‑risk diabetes and risk for stroke and other outcomes: results of the ONTARGET trial. J Hypertension 2013;31:414–421.
MUDr. Zdeněk Hamouz
Ordinace praktického lékaře pro dospělé, Chomutov
V článku je přehledně shrnuta patofyziologie vzniku hypertenze u pacientů s metabolickým syndromem, který je součástí a také příčinou vzniku diabetu 2. typu (DM2) u většiny jeho nositelů. Jsou hodnoceny výsledky některých studií, které vedly ke změně algoritmu léčby hypertenze jako takové a rovněž hypertenze u diabetu.
Vlivem těchto studií došlo k méně častému podávání beta‑blokátorů a k preferenci inhibitorů ACE, blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II (sartanů) a blokátorů kalciového kanálu. Proč se účinek antihypertenzní léčby, resp. především jeho vliv na celkovou mortalitu tolik liší mezi jednotlivými skupinami a i mezi jednotlivými molekulami, když se v zásadě dosahuje obdobných hodnot při normalizaci krevního tlaku?
Pro zhodnocení vlivu dostatečného snížení krevního tlaku na mortalitu a morbiditu u nově vzniklého diabetu je nejlépe použitelná studie UKPDS1 (tab. 1). Zde po prvních deseti letech trvání studie bylo zjištěno, že adekvátní léčba hypertenze snižuje sledované výsledné ukazatele u diabetiků 2. typu stejně jako snížení glykémie uvedené v míře poklesu relativního rizika (RR). Diabetici tedy jednoznačně z léčby hypertenze profitují. Je nepochybné, že profit z léčby hypertenze má diabetik i v dalších letech trvání nemoci.
Účinnost léčby zvýrazňují další přidružené účinky jednotlivých lékových skupin a molekul. Liší se v působení na citlivost k inzulinu a na změny spektra lipidů. Studie ASCOT (Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)2 porovnávala kombinovanou léčbu hypertenze amlodipinem s perindoprilem oproti léčbě atenololem s bendroflumethiazidem a přinesla doklad o lepším účinku první kombinace na kardiovaskulární mortalitu s poklesem RR (‑24 %), počtu CMP (‑23 %) a snížení výskytu nového diabetu (‑30 %) díky zvýšení citlivosti k inzulinu. Pokles krevního tlaku byl přitom srovnatelný. Studie byla jedním z argumentů pro omezení použití beta‑blokátorů v léčbě hypertenze. Bohužel, jako referenční zástupce beta‑blokátorů byl použit ten metabolicky takřka nejméně vhodný – atenolol! Snižuje totiž citlivost k inzulinu o 23 % (tab. 2).
Stejně jako studie ASCOT i studie ADVANCE3 zřetelně ukazuje výhody léčby inhibitory ACE speciálně u DM 2. typu. Zde byla hodnocena fixní kombinace perindoprilu s indapamidem přidaná ke stávající medikaci. Po 4,3 roku trvající léčbě kleslo RR makrovaskulárních komplikací o 9 % oproti placebu (15,5 % a 16,8 %), riziko kardiovaskulárního úmrtí bylo sníženo o 18 %, riziko jakéhokoli úmrtí o 14 %, nebyl nalezen vliv na diabetickou retinopatii, kleslo riziko mikroalbuminurie, resp. došlo tedy ke zlepšení endoteliálních funkcí.
Metabolickou účinnost roční léčby inhibitory ACE na inzulinovou senzitivitu a lipidémii u hypertoniků potvrdila Renelandova studie4 porovnávající trandolapril a atenolol (tab. 3).
Blokáda systému renin‑angiotensin‑aldosteron jak u inhibitorů ACE, tak u sartanů působí pozitivně v mnoha směrech. Dochází ke zlepšení inzulinové senzitivity, ke zvýšení exprese glukózového transportéru 4 (Glut4) v kosterním svalu a myokardu. Pravděpodobně dojde i ke zvýšení koncentrace adiponektinu a leptinu, které zlepšují inzulinovou senzitivitu a působí na diferenciaci adipocytů. Blokáda přeměny angiotensinu I na angiotensin II a rovněž snížení odbourání bradykininu, má účinek antitrombotický, antioxidační, vazodilatační a antiremodelační. Tento účinek nemají sartany. Velká evropská metaanalýza studií s celkem 158 000 pacienty léčenými v primární péči v letech 2000–2011 porovnávala léčbu sartany a inhibitory ACE.5
Veškerá blokáda systému renin‑angiotensin‑aldosteron sníží mortalitu o 5 %, avšak užívání inhibitorů ACE o 10 %, nejvíce pak o 13 % perindopril (ASCOT, ADVANCE, HYVET). Sartany blokují receptory AT1 tím, že jsou receptory AT2 up‑regulovány. Dosud se soudilo, že receptory AT2 mají pouze vazodilatační účinek, nyní se ovšem zdá, že při up‑regulaci mohou mít účinek i vazokonstrikční.
Velké studie nám dávají zřetelný návod ke správnému vedení antihypertenzní medikace u diabetiků, přičemž naprostá většina molekul je dnes dostupná i pro primární péči, a umožňuje tak praktickým lékařům tuto velmi rizikovou skupinu pacientů optimálně léčit.
Literatura
1. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:713–720.
2. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial‑Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT‑BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.
3. Patel A, Mohan V. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. The Lancet 2007;370:829–840.
4. Reneland R, Alvarez E, Andersson PE, et al. Induction of insulin resistance by beta‑blockade but not ACE‑inhibition: long‑term treatment with atenolol or trandolapril. J Hum Hypertens 2000:14:175–180.
5. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Angiotensin‑converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta‑analysis of randomized clinical trials of renin‑angiotensin‑aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J 2012;33:2088–2097.
Zdroj: Medicína po promoci