Snížení cholesterolu u pacientů s onemocněním ledvin – výsledky studie SHARP
SOUHRN
Snížení koncentrace cholesterolu snižuje riziko kardiovaskulárních příhod, ale data u pacientů s chronickým selháním ledvin chyběla, neprokázala účinnost statinů nebo naznačila vyšší riziko komplikací. Studie SHARP (Study of Heart and Renal Protection) zkoumala účinek snížení LDL cholesterolu pomocí kombinace 20 mg simvastatinu s 10 mg ezetimibu oproti placebu u 9 270 pacientů s různým stupněm chronického renálního selhání, z toho 3 023 již dialyzovaných. Střední doba sledování byla 4,9 roku a aktivní léčba snížila riziko velkých kardiovaskulárních příhod o 17 % při pouze dvoutřetinové compliance. Nebyl prokázán vliv na postup samotného onemocnění ledvin. Po dobu studie nebylo zjištěno zvýšené riziko rabdomyolýzy, nádorového onemocnění ani úmrtí z nekardiálních příčin. Snížení LDL cholesterolu simvastatinem a ezetimibem u pacientů s chronickou renální insuficiencí je tedy účinné a bezpečné.
Klíčová slova: chronické onemocnění ledvin / LDL cholesterol / statiny / nežádoucí účinky statinů / kombinace simvastatinu s ezetimibem
SUMMARY Reduction of cholesterol decreases the risk of cardiovascular accidents but data in patients with chronic renal failure were either lacking, did not prove efficacy or suggested higher risk of complications. The SHARP study (Study of Heart and Renal Protection) investigated the effect of lowering LDL-cholesterol by the combination of simvastatin 20 mg plus ezetimibe 10 mg versus placebo in 9270 patient with various degrees of renal failure, 3023 of them already dialysed. Median follow-up was 4.9 years and the active treatment decrased the risk of major cardiovascular events by 17% with only 2/3 compliance. There was no effect on the progression of renal disease itself. During the study no excess risk of rhabdomyolisis, cancer, or non-vascular death was found. In conclusion, reduction of LDL-cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with renal failure is both effective and safe.
Key words: chronic kidney disease / LDL-cholesterol / statins / statins side eff ects / combination of simvastatin with ezetimibe
Snížení LDL cholesterolu pomocí statinů snižuje riziko infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a potřebu výkonů na koronárních cévách u pacientů bez ledvinových onemocnění. Pacienti s chronickým selháním ledvin a zejména pacienti dialyzovaní jsou ohroženi kardiovaskulárními onemocněními výrazně více, a potřeba preventivních a léčebných opatření je tedy u nich daleko vyšší. Po desetiletí platilo, že koncentrace cholesterolu u dialyzovaných nekoreluje s incidencí jejich kardiovaskulárních komplikací a ani pozdější studie neprokázaly významný prospěch léčby statiny. Navíc se opakovaně objevovaly zprávy o zvýšeném riziku nežádoucích účinků léčby. Cílem studie SHARP (Study of Heart and Renal Protection – simvastatin + ezetimib versus placebo u pacientů s chronickým onemocněním ledvin) tedy bylo zjistit účinnost a bezpečnost kombinované léčby simvastatinem a ezetimibem u těchto nemocných.
VÝSLEDKY STUDIE SHARP
SHARP je největší klinickou studií u pacientů s renálním selháním, která kdy byla provedena. Podílelo se na ní 16 zemí z Evropy, Asie a Severní Ameriky, dále Austrálie a Nový Zéland. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie zahrnovala 9 270 pacientů s chronickým onemocněním ledvin, z toho 3 023 na dialýze a 6 247 dosud nedialyzovaných. V České republice se studie zúčastnilo 12 center, která zařadila celkem 191 nemocných. Vstupní kritéria byla velmi jednoduchá. Pacienti museli být starší než 40 let a minimální hodnota kreatininu při vstupu do studie byla u žen 130 μmol/l a u mužů 150 μmol/l. Další podmínkou bylo, že jejich ošetřující lékaři u nich nepovažovali statiny za jednoznačně indikované ani jednoznačně kontraindikované. Pacienti nesměli mít v anamnéze infarkt myokardu (IM) ani koronární revaskularizaci. Nebyli zařazováni jedinci s akutním renálním selháním v posledních dvou měsících a pacienti transplantovaní. Kontraindikací byla i malignita, která nebyla považována za vyléčenou v době vstupu do studie, nebo nespolupráce pacienta. Zařazování pacientů probíhalo od srpna 2003 do srpna 2006. Ve vstupní fázi dostávali všichni po dobu 4–6 týdnů placebo, což umožnilo identifikovat ty, kteří netolerovali některou z pomocných látek léku nebo nebyli ochotni užívat léčivo správným způsobem. K randomizaci se tak nedostalo celkem 1 678 pacientů, kteří by nebyli schopni užívat studijní medikaci dlouhodobě, a následně by tak snižovali statistickou sílu studie. Pro první rok byly navrženy tři randomizační větve (simvastatin 20 mg + 10 mg ezetimib, simvastatin 20 mg a placebo v poměru 4 : 1 : 4). Skupina se simvastatinem sloužila pouze k ověření bezpečnosti přidání ezetimibu oproti samotné léčbě statinem. Po prvním roce byli pacienti ze simvastatinové větve znovu randomizováni buď k aktivní kombinované léčbě, nebo k užívání placeba. Kontroly po randomizační návštěvě se prováděly po dvou a šesti měsících a následně každých šest měsíců. Minimální doba sledování byla čtyři roky. Primárním sledovaným ukazatelem byla první velká kardiovaskulární příhoda (nefatální IM nebo koronární smrt, nekrvácivá cévní mozková příhoda nebo jakákoli tepenná revaskularizace myokardu). Příhody byly na základě kopií originální dokumentace posouzeny centrálně lékaři, kteří se nepodíleli na sledování pacientů. Všechny analýzy byly založeny na záměru léčit (intention-to-treat).
Hlavním sponzorem studie byla firma Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals, která se nepodílela na sběru, hodnocení ani publikaci dat.
K léčbě kombinací simvastatinu s ezetimibem bylo randomizováno 4 193 pacientů, 1 054 k léčbě simvastatinem a 4 191 k užívání placeba. Po prvním roce byli přežívající pacienti ze simvastatinové větve znovu randomizováni a výsledkem bylo 4 650 pacientů v aktivní větvi a 4 620 pacientů na placebu.
Randomizace k simvastatinu s ezetimibem vedla k rozdílu v koncentraci LDL cholesterolu na úrovni 0,85 mmol/l při zhruba dvoutřetinové compliance během průměrné doby sledování 4,9 roku u pacientů přežívajících na konci studie. To vedlo ke snížení velkých aterosklerotických příhod o 17 % (526 [11,3 %] v aktivní větvi oproti 619 [13,4 %] na placebu; p = 0,021). Při stoprocentní compliance by to odpovídalo snížení až o čtvrtinu, což je ve světle výsledků předcházejících studií číslo překvapivě příznivé. Přepočteno na snížení LDL cholesterolu o 1 mmol/l jde o snížení rizika závažné kardiovaskulární příhody o 20 %. V aktivní větvi bylo nevýznamně méně infarktů nebo koronárních úmrtí (213 [4,6 %] oproti 230 [5,0 %]; p = 0,37) a významně méně nekrvácivých cévních mozkových příhod (131 [2,8 %] oproti 174 [3,8 %]; p = 0,01) a tepenných revaskularizací (284 [6,1 %] oproti 352 [7,6 %]; p = 0,0036).
Hodnocení v podskupinách nemělo většinou dostatečnou statistickou sílu. Zvlášť byli hodnoceni pacienti s diabetem a bez něho, s předcházejícím kardiovaskulárním onemocněním a bez něho, muži a ženy, podskupiny podle věku, systolického a diastolického tlaku, koncentrací celkového, HDL a LDL cholesterolu, triglyceridů, indexu tělesné hmotnosti (BMI), odhadované glomerulární filtrace a podskupina dialyzovaných pacientů. Neprokázalo se ale, že by se výsledky v některé skupině lišily od výsledků celkových. Ke zvýšení rizika myopatie došlo pouze ve dvou případech na 10 000 léčených a rok (9 [0,2 %] vs. 5 [0,1 %]). Nebylo prokázáno zvýšené riziko hepatitidy, žlučových kamenů nebo nádorového onemocnění ani zvýšené riziko úmrtí z nevaskulárních příčin.
Studie sledovala i potenciální ovlivnění progrese renálního onemocnění. U 6 247 pacientů, kteří v době randomizace nebyli ještě dialyzováni, nebylo prokázáno snížení rizika zahájení dialýzy nebo transplantace (1 057 [33,9 %] vs. 1 084 [34,6 %]; p = 0,41), terminálního selhání ledvin nebo smrti (1 477 [47,4 %] vs. 1 513 [48,3 %]; p = 0,34) a terminálního renálního selhání nebo zdvojnásobení hodnoty bazálního kreatininu (1 190 [38,2 %] vs. 1 257 [40,2 %]; p = 0,09).
V rámci hodnocení byly porovnány i výsledky získané od nefrologických pacientů ve čtyřech dosud proběhlých studiích (4D, ALERT, AURORA, a SHARP) a jejich kombinovaný výsledek s metaanalýzou 23 dalších studií.
Důležité je zejména zjištění, že výsledky se u pacientů s postižením ledvin významně neliší od ostatní studované populace. Jedinou výjimkou jsou úmrtí z vaskulárních příčin; v těchto případech byly statiny u pacientů s onemocněním ledvin méně účinné a rozdíl se blíží statistické významnosti (p = 0,05).
Snížení LDL cholesterolu dávkou 20 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu tedy bezpečně snížilo incidenci velkých aterosklerotických příhod u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin.
KOMENTÁŘ K ZÁVĚRŮM STUDIE
Výsledky studie SHARP byly v odborné veřejnosti napjatě očekávány. Pro nefrologické nemocné většinou data dosud chyběla, protože pokročilejší stupeň renálního selhání kontraindikoval pacienty ke vstupu do velkých randomizovaných studií se statiny. Cílené studie, zejména u dialyzované populace, pak neprokázaly očekávaný přínos, a navíc poukázaly na potenciální zvýšená rizika této léčby. Studie SHARP tak pomohla překonat několik zásadních úskalí, na která snaha nefrologů zlepšit osud nemocných v jejich péči dosud narážela.
Patogeneze kardiovaskulárních příhod u pacientů s chronickým selháním funkce ledvin je nepochybně odlišná. Zatímco v běžné populaci jednoznačně převažuje ateroskleróza, kde je snížení LDL cholesterolu pomocí statinů velmi přínosné, u nefrologických pacientů se ve velké většině uplatňují jiné mechanismy, například mediokalcinóza, hypertrofie levé komory, arytmie a srdeční selhání. Přestože tyto mechanismy nelze statiny ovlivnit, SHARP jednoznačně prokázala efekt dlouhodobého snížení LDL cholesterolu i u těchto pacientů. Při porovnání s jinými dosud publikovanými výsledky je snížení rizika v poměru k poklesu koncentrace cholesterolu zhruba stejné jako u jiných souborů nemocných. Ačkoli studie 4D prokázala přínos léčby pouze pro pacienty s nejvyšším kvartilem LDL cholesterolu nad 3,86 mmol/l,4 pacienti studie SHARP měli průměrnou vstupní koncentraci LDL cholesterolu podstatně nižší (2,78 mmol/l), přesto byl pro ně přínos signifi kantní. Při analýze podskupin byl však jasný trend k lepším výsledkům při vyšších vstupních hodnotách LDL chole sterolu, celkového cholesterolu nebo BMI, což jistě není překvapivé.
U pacientů s normální renální funkcí je snížení rizika vaskulárních příhod přímo úměrné poklesu koncentrace LDL cholestrolu. Vyšší dávky statinů vedou k dalšímu snížení hodnot cholesterolu i rizika, i když k výsledkům mohou přispívat i jejich pleiotropní účinky. Pacienti s renální insuficiencí však mají zvýšené riziko myopatie indukované statiny. Pro simvastatin doporučuje výrobce dávku 10 mg, pokud clearance kreatininu poklesne pod 0,5 ml/s. Rozpor mezi těmito dvěma požadavky se autoři studie SHARP pokusili překonat podáváním nízké dávky simvastatinu v kombinaci s ezetimibem. Toto konkrétní rozhodnutí bylo jistě částečně dáno i volbou sponzora studie, ale ukázalo se jako správné a terapie byla jak účinná (rozdíl mezi aktivní a neaktivní léčbou 0,85 mmol/l při pouze dvoutřetinové compliance), tak i bezpečná (viz dále). Přidání ezetimibu ke statinu je prokazatelně účinnější z hlediska snížení koncentrace LDL chole sterolu než zdvojnásobení dávky příslušného statinu. Studie hodnotící klinické parametry však nejsou k dispozici, s výjimkou studie SEAS u pacientů se stenózou aorty, kde primárním výsledným ukazatelem byla progrese stenózy, a nikoli kardiovaskulární příhody. I zde však bylo zaznamenáno jejich signifikantní snížení.
Na základě některých laboratorních i klinických poznatků se předpokládalo, že by statiny mohly mít vliv i na zpomalení progrese renálního onemocnění.
Studie zaměřená přímo na renální funkci však dosud nebyla provedena. Skupina 6 273 pacientů, kteří v době randomizace nebyli dialyzováni, byla tedy největší studovanou populací v tomto směru. Pozitivní očekávání se však nepotvrdila. Jedním z důvodů může být nízká dávka simvastatinu a pouze dvoutřetinová compliance. Další velké a dlouhodobé studie v tomto směru nelze očekávat, a statiny tak nebudou při řazeny k lékům, které nám pomohou zvládat postup renálního selhání. Na základě studie SHARP však budou častěji využívány u pacientů s onemocněním ledvin a případný přínos, i když statisticky nevýznamný, bude příjemným „vedlejším účinkem“.
Pacienti s renální insuficiencí jsou obecně považováni za rizikovější z hlediska nežádoucích účinků statinů. Kromě již zmíněné myopatie se v předcházejících studiích objevil vyšší výskyt cévních mozkových příhod. Na podkladě analýzy studie SEAS byla vyslovena i hypotéza, že ezetimib může představovat vyšší riziko nádorového onemocnění. Žádné z těchto rizik studie SHARP nepotvrdila. Zvýšení rizika myopatie představovalo pouhé dva případy na 10 000 léčených a rok léčby a nebylo statisticky významné, stejně tak nebylo významně zvýšeno riziko rabdomyolýzy. To samozřejmě nevylučuje možnost, že u vyšších dávek statinu by tomu bylo jinak a pacienti by byli skutečně ohroženi více. Riziko mozkové hemoragie nebylo při aktivní terapii vyšší a riziko nekrvácivé cévní mozkové příhody dokonce významně pokleslo. Pečlivě byly sledovány i všechny případy malignit u pacientů zařazených do studie a celkové riziko ani riziko onemocnění některou z konkrétních forem zhoubného nádoru nebylo zvýšeno.
Studie SHARP tedy definitivně potvrdila, že snížení LDL cholesterolu je pro pacienty s chronickým renálním onemocněním stejně přínosné jako pro jiné skupiny nemocných. V rozsáhlých metaanalýzách bylo prokázáno, že snížení kardiovaskulárního rizika je závislé na celkovém snížení LDL cholesterolu bez ohledu na jeho bazální úroveň. Účinek je tím větší, čím větší bylo vstupní riziko sledované populace. Renální insuficience je nepochybně významným rizikovým faktorem aterosklerózy, ale jinak pacienti do studie SHARP vstupovali s rizikem spíše nižším. Většinou neměli vysoké koncentrace LDL cholesterolu a v anamnéze neměli infarkt myokardu ani koronární revaskularizaci. Lze tedy předpokládat, že u ohroženějších pacientů by byl přínos ještě významnější. Stejně tak bylo prokázáno, že tato léčba je pro pacienty bezpečná a nezvyšuje riziko nekardiálních úmrtí nebo malignit.
Některé otázky studie přesto nemohla zodpovědět. Studie SHARP vůbec nezahrnovala transplantované pacienty, a výsledky studie tedy pro ně nelze jednoduše extrapolovat. V podskupině dialyzovaných pak neměla dostatečnou statistickou sílu. Nebylo však prokázáno, že by se výsledky statisticky významně lišily od nedialyzovaných pacientů. V přepočtu na 1 mmol/l snížení LDL cholesterolu bylo snížení rizika podobné. Většina nemocných zařazených do programu náhrady funkce ledvin má v dnešní době v anamnéze léta až desetiletí progrese svého nefrologického onemocnění. Chceme- li tedy ovlivnit jejich kardiovaskulární prognózu, pak bychom jim na základě výsledků studie SHARP měli poskytnout léčbu v předcházejících stadiích jejich nemoci. To znovu podtrhuje důležitost včasné diagnózy a dispenzarizace pacientů s chronickou renální insuficiencí.
LITERATURA
1. Degoulet P, Legrain M, Réach I, et al. Mortality risk factors in patients treated by chronic hemodialysis. Report of the Diaphane collaborative study. Nephron 1982;31:103–110.
2. Sharp Collaborative Group. Study of Heart and Renal Protection (SHARP): randomized trial to assess the eff ects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9,438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2010;160:785–794.e10.
3. Ba igent C, Landray MJ, Reith C, et al. The eff ects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181–2192.
4. März W, Genser B, Drechsler C, et al. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1316–1325. 5. Wann er C, Krane V, März W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238–248.
6. Holda as H, Fellström B, Jardine AG, et al. Effect of fluva statin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2024–2031.
7. Fellst röm BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407.
8. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–1278.
9. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.
10. Mikhaili dis DP, Lawson RW, McCormick AL, et al. Comparative efficacy of the addition of ezetimibe to statin vs statin titration in patients with hypercholesterolaemia: systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin 2011;27:1191–1210.
11. Rossebø A B, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343–1356.
12. Huskey J, Lindenfeld J, Cook T, et al. Eff ect of simvastatin on kidney function loss in patients with coronary heart disease: findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Atherosclerosis 2009;205:202–206.
MUDr. Věra Čertíková Chábová, Ph.D.;
prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.
Medicína po promoci
Zdroj: Medicína po promoci