Slavnostní přednášky ozdobou kardiologického sjezdu

Role kardiochirurga v léčbě srdečního selhání

Prof. Jan Pirk zahájil své sdělení citátem jednoho z předních intervenčních kardiologů dneška – Patricka Serruyse: “Dnes už není otázkou, zda kardiochirurgie zanikne, nýbrž kdy zanikne.” Proti němu však hned postavil citát Charlese Darwina: “V boji o přežití jsou úspěšné ty druhy, které jsou schopny relevantních změn.” A v dalším vystoupení ukázal, jak se právě kardiochirurgové dokáží adaptovat na probíhající změny.

O kardiochirurgovi jako o “ohroženém druhu” a o kardiochirurgii jako o oboru, který již splnil svou historickou roli a měl by se ztratit v propadlišti dějin, se začalo hovořit v souvislosti s rozvojem invazivní kardiologie v posledních letech a také se zavedením ve světě ojedinělého programu léčby akutního infarktu myokardu v České republice. S rozvojem výše uvedených postupů invazivní kardiologie se zcela zásadně snížila úmrtnost na akutní infarkt, což ovšem neznamená, že jde o osoby zcela zdravé; řada nemocných přežívajících akutní fázi prvního i dalších infarktů myokardu se totiž postupně dostává do stadia chronického srdečního selhání. Navíc existuje mnoho pacientů se srdečním selháním na podkladě jiných onemocnění.

A právě v těchto dvou oblastech, tedy v léčbě akutního i chronického srdečního selhání, má kardiochirurgie své nezastupitelné místo. Jedná se především o těchto šest oblastí:

• Revaskularizace myokardu. Jde o nemocné s ejekční frakcí větší než 20 %, s potvrzenou viabilitou myokardu, kompenzací srdečního selhání a vhodnou anatomií; u ostatních přichází v úvahu spíše transplantace srdce.
• Chirurgická reversní remodelace levé komory (k remodelaci dochází při srdečním selhání). Užívá se jednak zavedené aneurysmektomie levé komory, jednak plastiky dle Dora a nejnověji i některých metod zatím spíše výzkumných.
• Operace chlopní, především mitrální, s užitím buď rekonstrukce pomocí prstence, nebo s užitím biologické či mechanické náhrady.
• Resynchronizační terapie, prováděná buď během jiného výkonu (akutně či elektivně), nebo při nemožnosti nebo nezdaru katetrizačního zavedení elektrody; předností chirurgického výkonu je optimální umístění elektrody, nevýhodou větší bolestivost pro pacienta.
• Mechanická srdeční podpora, užívaná z různých důvodů:

• V IKEM se užívá čtyř typů mechanické srdeční podpory – intraaortální balonkové kontrapulsace, Levitorincs (jako mostu k zotavení), Thoratec VAD (oboustranné srdeční podpory) a HeartMate II (pouze levostranné srdeční podpory, s níž může pacient odejít do domácího prostředí a čekat tam na transplantaci).
• Transplantace srdce, která je zatím nezaměnitelnou metodou, významně prodlužující životy vybrané skupině nemocných; v IKEM bylo provedeno již 688 transplantací, v celé ČR (spolu s brněnským centrem) již plná tisícovka.

Jestliže tedy chronické srdeční selhání představuje významnou příčinu morbidity a mortality, kardiochirurgie nabízí hned několik efektivních řešení. Kardiochirurg tedy podle prof. Pirka rozhodně nepatří k ohroženým druhům.

Membránová funkce kardiomyocytů a náhlá srdeční smrt

Prof. Bořivoj Semrád v samém úvodu Herlesovy přednášky připomněl, že právě Herlesova učebnice “Základy elektrofyziologie” z roku 1954 byla po řadu let základním zdrojem poznání v této oblasti a že Herles spolu s akademikem Laufbergerem byli vzorem a příkladem vědecké a odborné píle, důkladnosti a poctivosti.

Na počátku éry poznávání souvislostí mezi smrtícími arytmiemi a defektní funkcí membránových kanálů stál Keatingův objev z roku 1991 – totiž identifikace genetické mutace na 11. chromosomu u nemocného se syndromem dlouhého intervalu QT (LQT). Postupně pak byly poznány i další mutace jednotlivých genů, takže dnes je známo celkem deset typů chromosomálních mutací, u nichž byly zaznamenány maligní komorové arytmie. Z klinického pohledu jsou ovšem významné jen první tři typy genetických mutací (LQT 1, 2, 3), které pokrývají 90 % všech zaznamenaných maligních arytmií spojených s genetickým průkazem kanalopatií.

Průkaz geneticky podmíněného prodloužení QT sice reprezentuje vysoké riziko vzniku maligní arytmie, avšak nevysvětluje příčiny exprese genové anomálie. Ukazuje se, že rozhodující je nárůst fyziologické disperze refrakterity “M” buněk komorového myokardu v souvislosti s prodloužením doby jejich repolarizace. Právě to je terén (dojde-li k indukci časné následné depolarizace) ke vzniku polymorfní komorové tachykardie s možnou degenerací v komorovou fibrilaci.

Podobně jako byl syndrom LQT od 90. let minulého století považován za nezávislý faktor rizika náhlé srdeční smrti, byl nedávno (2000) poprvé popsán familiární výskyt krátkého intervalu QT, definovaný jako “genetický syndrom charakterizovaný trvale krátkým intervalem QT, vysokou rodinnou incidencí palpitací, synkop, náhlé smrti a častým vznikem fibrilace síní”. V roce 2004 pak Brugaada popsal dědičnou etiologii tohoto poškození a potvrdil genetickou heterogenitu daného syndromu.

V 90. letech minulého století také začalo přibývat zpráv o náhlé arytmické smrti u nemocných léčených některými nearytmickými léky. Příčinou byly vždy polymorfní komorové tachykardie, terminující ve fibrilaci komor, bez strukturálního postižení srdce. Na elektrokardiogramu byl zaznamenán dlouhý interval QT, způsobený zpomalením repolarizace myocytů a vzniklý po nasazení léku. Tento fenomén tzv. proarytmie je vysvětlován buď latentním vrozeným defektem ionálních myokardiálních kanálů, který se manifestuje až v přítomnosti léku, schopného skrytý defekt potencovat, nebo individuálně odlišnou rychlostí metabolizace léčivého přípravku, který je obvykle odbouráván cytochromovým systémem CYP 3A4. Ovšem i aktivita tohoto enzymatického systému je individuálně geneticky kódována a liší se až desetinásobně. Odhaduje se, že až u jedné třetiny jedinců s dlouhým intervalem QT lze molekulárně genetickým vyšetřením prokázat vrozený původ postižení.

Na závěr svého sdělení doporučil prof. Semrád výboru České kardiologické společnosti založit pracovní skupinu genetické kardiologie, která by se mj. zabývala i výše uvedenými problémy.

Kardiologie a antikoagulancia

Prof. Jan Kvasnička se ve své přednášce zaměřil na užití antikoagulancií u kardiologických nemocných, se zvláštním zřetelem k invazivní kardiologii. Jde o užití jednak krátkodobé (u akutních koronárních syndromů nebo v profylaxi žilního tromboembolismu u srdečního selhání), jednak dlouhodobé (u fibrilace síní, v sekundární profylaxi žilního tromboembolismu a u plicní hypertenze a konečně u pacientů s umělými chlopenními náhradami). Hlavním problémem při jejich podávání v klinice je, že je nutno vždy hledat rovnováhu mezi žádaným účinkem antiischemickým (zábrana trombogeneze) a nežádoucím rizikem krvácení.

Byť si to ne vždy uvědomujeme, patří antikoagulancia a antiagregancia k nejdéle a také nejčastěji užívaným lékům v kardiologii, a zdá se, že tomu tak bude i nadále. Heparin je prakticky v nezměněné formě užíván v léčbě kardiovaskulárních chorob již od třicátých let minulého století. Další velmi rozšířené antikoagulans – warfarin – začalo být v kardiologii užíváno jen asi o deset let později. Dominantní postavení obou zmíněných látek přetrvává dodnes, i když místo nefrakcionovaného heparinu (UFH) se od sedmdesátých let minulého století k profylaxi žilní trombózy a v léčbě koronárních syndromů začaly pro svůj lépe předvídatelný účinek více užívat jeho nízkomolekulární frakce – nízkomolekulární hepariny (LMWH).

Platí ovšem, že UFH i různé druhy LMWH patří k tzv. organopreparátům a jsou vyráběny ze zvířecích tkání. Na koagulaci nepůsobí přímo, neboť jejich antikoagulační účinek je zprostředkován přirozeným inhibitorem koagulace – antitrombinem. Tato antikoagulancia totiž mnohonásobně potencují jeho aktivitu. Nyní je již k dispozici i část molekuly přirozeného heparinu (jeho pentasacharidová sekvence), která vede k selektivní inhibici faktoru Xa – působí tedy více antitromboticky než antikoagulačně. A konečně nové antikoagulans fondaparinux je už vyráběno jen uměle, syntetickou cestou, a nemůže tedy ani hypoteticky být zdrojem přenosu nežádoucích působků zvířecího původu, včetně prionů.

Nejen pro UFH a LMWH, ale i pro fondaparinux však platí, že potřebují k inhibici koagulace antitrombin – a to je jejich limitací, zejména pak u stavů provázených nedostatkem či dysfunkcí antitrombinu. Jejich účinek (zejména pak u LMWH) je také závislý na funkci ledvin. Pokud jsou tedy bez redukce obvyklé dávky užity u nemocných s nízkou clearance kreatininu, mohou být předávkovány, a vyvolat tak krvácení.

Na druhé straně však prof. Kvasnička upozornil na některé nově zjišťované biologické účinky heparinu – např. zvyšování antitrombotického potenciálu glykosaminoglykanů cévní stěny, inhibice některých mitogenů, protizánětlivý účinek, inhibice komplementu nebo C4BP, a tím uvolňování aktivity proteinu S, snížení von Willebrandova faktoru, solubilní formy P selektinu, indukce inhibitoru tkáňového faktoru, regulace účinku mimobuněčné proteázové aktivity atd. Jde též o nepřímý zásah heparinu do funkce různých receptorů cévní stěny, jako jsou receptory PAR-1 a PAR-2 aktivované proteázami.

Nová antitrombotika i stálice warfarin

Intravenózní aplikaci UFH i v dnešní době nadále podporuje fakt, že jeho antikoagulační účinek za dlouhá léta užívání dokážeme ať už v laboratoři nebo přímo “u lůžka” monitorovat a máme též k dispozici jeho účinné antidotum – protamin. Toho lze s výhodou využít, když je třeba účinek rychle ukončit, např. po mimotělním oběhu apod. Pro LMWH to již plně neplatí, a pro fondaparinux či nejnovější antikoagulancia – přímé inhibitory aktivovaného F Xa (jako je rivaroxaban) nebo trombinu (jako je bivalirudin a nyní uváděný dabigatran) – už vůbec ne.

Vývoj směřuje od neselektivních k selektivním antikoagulanciím, a tedy ke snížení rizika krvácení. Velkou výhodou nových antikoagulancií je to, že se již obejdou bez zprostředkování antitrombinu, a v případě dabigatranu nebo rivaroxabanu i to, že je možno je podávat per os.

Dočkali jsme se tedy zcela nové generace antitrombotik, jež lze podávat per os ve fixní dávce bez nutnosti laboratorních kontrol, stará však zatím zcela zatracovat nelze. Teprve další vývoj rozhodne, zda tato nová perorální antikoagulancia vytlačí z léčebného repertoáru kardiologa i antikoagulační stálici – warfarin.

Hlavním příslibem do budoucna je nicméně možnost individualizace léčby podle znalosti toho, jak na konkrétní užitou léčbu může reagovat ten který jedinec (polymorfismy různých proteinů). O tom sice zatím víme jen velmi málo, čekat však lze mnoho.

Minulost a budoucnost elektrofyziologie a klinické arytmologie

Až od Aristotela a Leonarda da Vinciho začal svou přednášku prof. Bernd Lüderitz z Univerzity v Bonnu – podle prvního totiž život začíná prvním a končí posledním tepem srdce, druhý zase na jednom ze svých anatomických obrazů zachytil srdeční dysplazii, která mohla být příčinou arytmické smrti. Přes C. Ludwiga (první dokumentace ventrikulární fibrilace v roce 1850), Ch. Kratzensteina (první dokumentovaná elektricky indukovaná změna srdečního rytmu v roce 1745) a W. Einthovena se dostal až k vlastním otcům elektrofyziologie a arytmologie siru Thomasi Lewisovi, B. Lownovi, H. Wellensovi a dalším. V další části své přednášky se pak věnoval medikamentózním a nemedikamentózním možnostem léčby fibrilací síní (drugs – devices – ablation) a možnostem zlepšování prognózy takto postižených pacientů. Při té příležitosti se znovu vrátil do minulosti příhodným citátem z Hippokrata: “Co nelze léčit léky, lze léčit železem, co nelze železem, je možno ohněm, co se nedaří léčit ohněm, vyléčí až smrt.” Naopak pohledem do budoucnosti (pravděpodobně již nepříliš vzdálené) byla zmínka o biologických pacemakerech, které bude možno připravit pomocí genového transferu. Zdá se tedy, že vývoj v arytmologii není ani zdaleka u konce, a nejde dokonce ani o začátek konce – spíše o konec začátku, po němž bude následovat další bouřlivý rozvoj. Rozhodující přitom je a bude skutečná klinická využitelnost nejnovějších poznatků elektrofyziologie a arytmologie, neboť hodnota každé informace je posuzována dle výsledku, nikoli jen záměru.

Na cestě k prediktivní genomice kardiovaskulárních chorob

“Futuristicky” zaměřená byla rovněž přednáška českého rodáka prof. Pavla Hameta, který již řadu let stojí v čele spojeného výzkumného centra univerzit v kanadském Montrealu. Prof. Hamet je endokrinolog a vede též centrum prediktivní genomiky – a právě té byla věnována i jeho slavnostní přednáška.

Ukázal, jak zásadně se mění medicína na své cestě od Mendelových poznatků, umožňujících odhalovat monogenetické příčiny chorob, ke schopnosti zabývat se nemocemi s komplexním polygenetickým podkladem. V klinice to zatím ještě zcela možné není, perspektiva toho však již není příliš vzdálená.

Jde pozoruhodné, že ačkoli z genetického hlediska jsou všichni příslušníci lidského rodu z 99, či snad dokonce z 99,9 % stejní, k vytváření odlišností mezi jedinci postačují tzv. single nucleotid polymorfismy (SNP), které jsou rovněž příčinou řady chorobných stavů, ale i nežádoucích účinků či selhání léků. Naše znalosti v této oblasti lze zatím přirovnat ke znalosti telefonních čísel, k nimž neznáme adresy – situace se však rychle mění. Jestliže v roce 2003 bylo známo pouhých 500 markerů těchto polymorfismů, jež lze užívat k lokalizaci mutací a nemocí, v roce 2004 už to bylo 50 000 a dnes více než milion. Platí to zejména ve vztahu k chorobám srdce a cév, karcinomu prsu, kolorektálnímu karcinomu, glaukomu, revmatoidní artritidě, autoimunitním chorobám atd. Ukazuje se tedy, že právě v naší schopnosti identifikovat a interpretovat 2,5 miliardy bází spočívá budoucnost medicíny.

V další části své přednášky představil P. Hamet nejprve pozoruhodné výsledky vlastního výzkumu u specifické populace francouzských Kanaďanů, v němž se zaměřil na problematiku metabolického fenotypu hypertenze a prokázal, že hypertenze s obezitou a hypertenze bez obezity není toutéž chorobou (odlišná lokalizace na chromosomech umožnila reklasifikovat patologii a nově uvažovat i o vztahu hypertenze nejen k BMI, ale i k věku a pohlaví).

Dalším zajímavým tématem byl pohlavní dimorfismus zjištěný ve vztahu k hodnotám C reaktivního proteinu – Hamet ukázal, že jsou ovlivněny lokusem na chromosomu 10, přičemž hodnoty nižší než pět jsou ovlivněny geneticky, hodnoty vyšší vlivy prostředí (epigeneticky).

Nakonec pak ještě ukázal některé zajímavé výsledky metabolických účinků rosiglitazonu, z nichž vyplynulo, že farmakogenomika a nutrigenomika mohou na jedné straně optimalizovat účinky thiazolidindionů, na straně druhé pak odhalovat rizikové genotypy pro nežádoucí účinky léčby.

Právě tímto směrem, tedy od plošné k personalizované medicíně charakterizované presymptomatickou, respektive celoživotní “léčbou zdravých” založenou na informacích (information-based medicine), se podle prof. Hameta bude ubírat další vývoj i v jiných oblastech.

A jedna poznámka nakonec – účastníci sjezdu ocenili potleskem a současně poněkud trpkým úsměvem komentář prof. Aschermanna ke skvělé Hametově přednášce. Totiž jak smutné je, kolik takových osobností, jako je prof. Hamet, předchozí režim z této země vypudil.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 17/2008, strana A10

Zdroj: