Sitagliptin potvrdil svou bezpečnost

Moderní terapie diabetu 2. typu (T2DM) se opírá o nové třídy antidiabetik. Patří mezi ně inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4i), které snižují odbourávání tělu vlastního glukagon‑like peptidu 1 (GLP‑1) a tím podporují činnost katabolicky působícího inkretinového systému. „Vzhledem k obrovskému populačnímu významu diabetické léčby vyžadují regulační úřady studie potvrzující kardiovaskulární bezpečnost na velkém počtu pacientů. A právě podle nové, randomizované, multicentrické studie TECOS s DPP‑4i sitagliptinem, která měla za cíl potvrdit především to, že léčba nepřináší zvýšené kompozitní kardiovaskulární riziko, bylo zjištěno non‑inferiorní postavení sitagliptinu vůči placebu. Hazard ratio (HR) bylo velmi přesvědčivé, neboť dosahovalo hodnoty 0,98,“ řekl na letošním setkání Americké diabetické asociace, které se konalo na začátku června v Bostonu, hlavní investigátor studie TECOS prof. Dr. Rury Holman, FMedSci, FRCP, ředitel DTU (Diabetes Trials Unit) Oxfordské univerzity ve Velké Británii.

Inhibitory DPP‑4 (označované rovněž jako gliptiny) blokují degradaci endogenního GLP‑1 a zvyšují tak jeho plazmatickou koncentraci. V současné době se v klinické praxi používají sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin a linagliptin, loni byl v USA schválen též alogliptin. Léčba gliptiny snižuje koncentraci glykovaného hemoglobinu o 0,5 až 1 %, z hlediska tělesné hmotnosti je léčba neutrální. Oproti analogům GLP‑1 mají výhodu perorálního podávání, které většina nemocných preferuje. Sitagliptin je potom první látkou z této farmakologické skupiny – na americký trh vstoupil už v roce 2006 a zkušenosti s jeho používáním jsou tak velmi rozsáhlé. Podle recentních ADA doporučení lze DPP‑4i použít v kombinaci s metforminem kdykoli, kdy samotný metformin nezajistí dostatečnou kontrolu glykémie. Pokud není ani dvojkombinace dostatečná, lze přidat látku ze skupiny derivátů sulfonylurey, thiazolidindionů nebo inzulin.

Diabetes je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulární morbidity a mortality, což bylo zjištěno už před více než třiceti lety z dat získaných analýzou Framinghamské kohorty. Odhaduje se, že na onemocnění srdce a cév umírá asi 65 procent diabetiků a více než 90 procent nemocných s cukrovkou starších 65 let trpí alespoň subklinickým kardiovaskulárním onemocněním. Rovněž prognóza diabetiků po prodělání kardiovaskulární příhody je signifikantně horší, než je tomu u nediabetiků, méně často se daří dosáhnout například revaskularizace. „Pacienty s diabetem navíc trápí četné komorbidity zahrnuté do metabolického syndromu, jako je hypertenze, obezita, dyslipidémie a případně také hyperkoagulabilita a chronický prozánětlivý stav. I proto klademe takové nároky na posuzování vlivu antidiabetik na kardiovaskulární systém. S tím souvisí také fakt, že ačkoli je kontrola hyperglykémie nutná a přináší významný klinický benefit, pacienty ohrožuje rovněž opačný extrém, tedy hypoglykémie. Například podle studie ACCORD se ukázalo, že nemocní s cílovou koncentrací glykovaného hemoglobinu pod šest procent vykazovali vyšší mortalitu než ti, u nichž byla glykemická kontrola nastavena méně těsně. A právě DPP‑4i patří mezi látky s velmi mírným rizikem hypoglykémie, pokud nejsou užívány v kombinaci s rizikovými léky, jako jsou třeba deriváty sulfonylurey,“ popsal na setkání John Anderson, MD, PhD, prezident pro medicínu a vědu Americké diabetologické asociace.

Cílem studie TECOS bylo především včas odhalit případné poškození kardiovaskulárního systému, které by bylo s užíváním sitagliptinu spojeno. Vzhledem k tomu, že nebyly nalezeny ani známky poškození srdce a cév, je možné s vysokou, vědeckou evidencí podpořenou určitostí říci, že sitagliptin je z tohoto hlediska naprosto bezpečným lékem. V této souvislosti se zmiňuje obdobná studie SAVOR‑TIMI 53, ve které další DPP‑4i saxagliptin vykázal zvýšené riziko hospitalizace pro srdeční selhání u nemocných, kteří ho užívali. Podobný trend předvedl ve studii EXAMINE také alogliptin. „Tento fakt je velmi významný, protože nemocní s T2DM mají ze základu až čtyřikrát vyšší kardiovaskulární riziko oproti běžné populaci a jeho další zvyšování je tak velmi riskantní. Hospitalizace kromě toho, že snižují kvalitu života, ohrožují nemocné s kompromitovanou imunitou například výskytem nozokomiálních bakteriálních kmenů, a také u diabetiků by tak měly být omezeny na nejnižší potřebnou míru. Pokud je tak vybírána látka ze skupiny DPP‑4i, měl by být její vliv na hospitalizace pro srdeční selhání respektován. A sitagliptin je v tuto chvíli jediným gliptinem, u kterého je jasně potvrzeno, že nezvyšuje incidenci vážných příhod srdečního selhání, které by musely být řešeny v nemocnici,“ vysvětlil prof. Holman.

Investice energie, která se zúročí

Studie TECOS vznikala v akademickém prostředí s podporou společnosti MSD. Zúčastnili se jí nemocní s T2DM z 38 zemí, medián sledování byl skoro tři roky. Zahrnuto bylo celkem 14 742 nemocných, z nichž 18 procent už vstupovalo do studie se srdečním selháváním. Kromě vlivu na srdce a cévy sledovala také pankreatické nežádoucí účinky. Jak akutní pankreatitida, tak karcinom slinivky byly velmi vzácné ve sledované i kontrolní větvi a rozdíl v incidenci mezi oběma skupinami nebyl signifikantní.

O studii TECOS hovořil také její další autor prof. Eric Peterson, MD, MPH, FAHA, FACC, z Duke Clinical Research Institute v Durhamu v USA: „TECOS je velmi dobrým příkladem studie, která vznikala na základě spolupráce akademické sféry s výrobcem. Právě takový způsob kooperace může být do budoucna odpovědí na to, jak ufinancovat stále náročnější klinický výzkum a vývoj léčiv a zároveň získat vysoce kvalitní informace, potvrzené významnými univerzitami. Data ze studie TECOS jsou velmi validní už jen proto, že se jednalo o dlouhodobou práci s obrovským množstvím pacientů, která začleňovala také vysoce rizikové subpopulace. Tento fakt dokazuje také skutečnost, že výsledky studie TECOS byly ihned po prezentaci v Bostonu prezentovány v prestižním časopisu the New England Journal of Medicine,“ uvedl.

Kompozitní primární endpoint studie TECOS zahrnoval mortalitu z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu a nestabilní anginu pectoris. Postihl 11,4 procenta nemocných užívajících sitagliptin a 11,6 procenta těch, kteří dostávali placebo. „Důležité je, že výsledky byly konstantní napříč podskupinami nemocných, nezáleželo na jejich geografickém původu, hodnotě BMI nebo funkci ledvin. Pro sekundární sledovaný parametr hospitalizace z důvodu srdečního selhání bylo potom HR 1,00. Ačkoli dosažení glykemické kontroly nebylo primárním sledovaným cílem studie TECOS, vyžadovalo přidání další látky do kombinace méně nemocných ve větvi se sitagliptinem než těch, kteří užívali placebo,“ komentoval prof. Holman a dodal: „Studie TECOS sledovala i nežádoucí účinky nekardiovaskulární povahy. Také v tomto případě se neprojevil významný rozdíl mezi sitagliptinem a placebem. Hodnocena byla míra infekcí, gastrointestinálních komplikací, metabolických příhod nebo celková míra výskytu maligních onemocnění.“

Dr. Anderson se věnoval také obávaným hypoglykémiím. Podle práce z roku 2011, uveřejněné v časopisu The New England Journal of Medicine, je téměř 95 procent hospitalizací pro nežádoucí účinky léčby diabetu u starších pacientů způsobeno hypoglykémií. Podobně jako pro nemocné s onemocněním ledvin představují hypoglykémie i pro kardiovaskulárně nemocné velké riziko. Kromě nedostatečné nutrice koncových tkání se jedná o proarytmogenní, protrombogenní a inflamatorní stav, navíc se ve zvýšené míře vyplavují katecholaminy. „Takové vlivy dále poškozují již narušené srdce a cévy a mohou vyvolat fatální příhodu. S těžkými hypoglykémiemi výrazně stoupá mortalita, jak bylo dokázáno v celé řadě velkých studií. I proto je důležité, že DPP‑4i zpravidla nemají na vznik hypoglykémií významný vliv, což potvrdila také právě studie TECOS. Těžkou hypoglykémii zaznamenalo jen 2,2 procenta nemocných, kteří užívali sitagliptin a 1,9 procenta z těch, kteří dostávali placebo. Pokud se tato incidence převede na počet událostí na 100 pacientských let, potom dosahuje ve sledované větvi 0,78 a ve větvi kontrolní 0,70. Rozdíl je tedy velmi zanedbatelný,“ dodal.

Zdroj: Medical Tribune