Sildenafil citrát a incidence a mortalita onemocnění melanomem
Když na jaře 1998 vydal americký regulační úřad FDA souhlasné stanovisko pro sildenafil citrát (Viagra), první z inhibitorů fosfodiesterázy 5, byla odstartována zcela nová éra v léčbě erektilní dysfunkce. Terapie, která mnoha mužům zlepšuje kvalitu života, je relativně bezpečná, může však mít i některé nežádoucí účinky. Autoři studie nedávno zveřejněné v Journal of American Medical Association – Internal Medicine se ve svém výzkumu zaměřili na možné zvýšení rizika vzniku melanomu v souvislosti s užíváním sildenafilu.
Melanom je velmi nebezpečný nádor s nevyzpytatelným chováním, u něhož má mimořádný význam včasná detekce a léčba. Pacienti s melanomem in situ ve stadiu 0 mají po jeho odstranění chirurgickou excizí naději na pětileté přežití 99 %. Melanom limitovaný na kůži, o hloubce prorůstání do kůže 2–4 mm (stadium II B), je spojen s pětiletým přežitím pouze v 57 %. A pokud jde o melanom metastazující (stadium IV), činí pětileté přežití pouhých 14–20 %. Pokud je tedy melanom diagnostikován v časném stadiu, jedná se obvykle o vyléčitelné onemocnění. Pokud je ale již ve stadiu metastatickém, jde o jednu z nejagresivnějších a nejsmrtnějších forem nádorů kůže i nádorů obecně. Pacienti s metastatickým melanomem mají pravděpodobnost celkového přežití pouze v měsících. Pouze jeden pacient ze čtyř žije déle než jen jeden rok od stanovení diagnózy. Po dobu 30 let se medián přežití nedařilo prodloužit, teprve objev cílené léčby slibuje průlom. Zásadní rozdíly v délce přežití u melanomů různých stadií tedy jednoznačně hovoří o nutnosti co nejčasnější detekce: chirurgická excize primárního melanomu se zdá být kriticky důležitá.
Stejně důležitá je znalost všech kauzálních a rizikových faktorů, které pravděpodobnost vzniku melanomu zvyšují. A k nim, jak se zdá, přibyl nyní nový. Měla by to být – krátce poté, co oslavila patnácté výročí svého vstupu na trh – Viagra (sildenafil citrát). W. Q. Li a spol. (Alpert Medical School, Brown University, Providence, RI) uveřejnili (zatím v elektronické podobě) v Journal of American Medical Association – Internal Medicine výsledky prospektivní kohortové studie dokazující zvýšenou incidenci těchto kožních tumorů právě mezi uživateli sildenafil citrátu (Li WQ, Qureshi AA, Robinson KC et al. Sildenafil use and increased risk of incident melanoma in US men: A prospective cohort study. JAMA Intern Med. 2014 Apr. 7 (Epub ahead of print)).
Autoři vyšli ze skutečnosti, že klíčovou roli v proliferaci melanomových buněk a přežívání pacientů sehrává RAS‑RAF signální dráha, jejíž klíčovou složkou je gen BRAF (V‑raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). Tato signální dráha se podílí na růstu buněk a jejich přežití. Mutace V600, které udržují BRAF protein ve stále aktivní formě, mohou způsobit zvýšenou aktivitu celé signální dráhy, která vede k nekontrolovatelnému růstu a přežívání nádorových buněk.
Mutace genu BRAF kódujícího serin/ threonin proteinkinázu B‑Raf, která reguluje růst a buněčnou proliferaci, byly nalezeny asi u 8 % solidních nádorů (papilárního karcinomu štítné žlázy, kolorektálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic), ale především – a to až v 60 % – právě u melanomu. Tyto mutace zapříčiňují konstitutivní aktivaci proteinu B‑Raf bez jeho stimulace nadřazenými signálními drahami. K aktivaci genu BRAF přispívá rovněž koncentrace PDE5A, a tak tedy sildenafil citrát jako inhibitor PDE5A působí na tutéž genetickou dráhu BRAF, která je spojena se zvýšenou invazivitou buněk melanomu; může tedy zvyšovat i riziko jeho vzniku a invazivitu buněk tohoto nádoru.
Autoři provedli analýzu celkem 25 848 mužů, kteří byli původně zařazeni do Health Professionals Follow‑up Study; průměrný věk mužů byl 65 let a Viagru k léčbě erektilní dysfunkce užívalo 6 % z nich. Muži, kteří udávali nádorové onemocnění již při přípravě studie, do ní nebyli zařazeni. Výzkumníci u účastníků studie dotazníkem zjišťovali užívání sildenafilu a v intervalech dvou let sledovali incidenci kožních tumorů – karcinomu bazocelulárního (bazaliomu) i skvamocelulárního a melanomu. Nálezy byly potvrzeny patologem. Ve vztahu k melanomům byli účastníci studie standardizováni vzhledem ke všem dosud známým rizikovým faktorům (počet mateřských znamének, původní barva vlasů, celoživotní počet spálení kůže slunečními paprsky, rodinná anamnéza melanomu).
Během desetiletého sledování (2000–2010) bylo ve dvouletých intervalech zachyceno celkem 142 melanomů, 580 skvamocelulárních a 3 030 bazocelulárních karcinomů. U mužů užívajících Viagru bylo zjištěno následné statisticky významně vyšší riziko melanomu o 84 % (95% CI 1,04–3,22), přičemž erektilní dysfunkce sama o sobě riziko melanomu nezvyšuje. Zvýšené riziko vzniku skvamocelulárních karcinomů ani bazaliomů u uživatelů Viagry zjištěno nebylo (HR = 0,84; 95% CI 0,59–1,20, respektive HR = 1,08; 95% CI 0,93–1,25).
Nicméně dr. J. K. Robinson ve svém komentáři k Liově studii na stránkách JAMA Internal Medicine upozorňuje na zajímavou okolnost. V desetiletí 1975–1976 činil v USA roční věkově standardizovaný nárůst případů melanomu 5,6 %, zatímco během dvaceti let mezi roky 1992–2010 se tento přírůstek zpomalil na 2,4 % ročně. Viagra přitom byla schválena americkým FDA ke klinickému užití pro léčbu erektilní dysfunkce 27. března 1998, byla tedy v užívání více než polovinu této doby. I proto bude před vynesením definitivního soudu nutné provést prospektivní (observační) studii s předem jednoznačně definovanými zařazovacími a vyřazovacími kritérii a známou velikostí užívaných dávek sildenafilu, aby bylo možno posoudit jeho ev. vliv na biologické chování melanomu.
V tomto ohledu bude jistě zajímavé i srovnání mužské a ženské populace. Je totiž známo, že ve středním a vyšším věku se projevují určité pohlavní rozdíly v přežívání v různých stadiích onemocnění melanomem – to, že u žen je až o 30 % vyšší, se přičítá větší péči žen o vlastní pleť i jejich časnějším návštěvám lékaře. Nicméně i po standardizaci vzhledem ke stadiu tumoru zůstává u mužů oproti ženám riziko úmrtí významně vyšší, což by mohlo nasvědčovat tomu, že zmíněné rozdíly nejsou důsledkem různého chování obou pohlaví, nýbrž projevem odlišné biologie melanomu (u mužů jde častěji o nodulární tumory s lokalizací ve vlasovém porostu). Zjištění Liova týmu tak nabízí novou biologickou základnu pro posuzování této disparity mezi pohlavími.
Zdroj: Medical Tribune