S nasazením gliflozinů není dobré otálet
Glifloziny jsou prvními léky, které disponují daty pro zlepšení kardiovaskulární prognózy pacientů se srdečním selháním napříč celým spektrem ejekční frakce levé komory (EF LK). Jejich výhodou je kromě robustního klinického efektu také jednoduché použití s jednotným dávkováním, minimem kontraindikací a příznivým bezpečnostním profilem.
„V minulosti byly u pacientů se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí (HFrEF) jednotlivé léky nasazovány sekvenčně s postupným vytitrováním do maximálních dávek. Moderním trendem je co nejrychlejší nasazení všech doporučených lékových skupin včetně právě inhibitorů SGLT‑2. Z takového akcelerovaného postupu totiž nemocný jednoznačně profituje,“ komentovala na nedávném sjezdu České asociace ambulantních kardiologů MUDr. Marie Lazárová, Ph.D., z ambulance Kardiologie Rýmařov. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim. Srdeční selhání se dělí do tří základních skupin podle EF LK, vedle HFrEF s EF LK pod 40 % je to srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) nad 50 % a s mírně sníženou ejekční frakcí levé komory (HFmrEF), v minulosti označované jako mid‑range. „Kromě toho se etabluje klinická jednotka srdečního selhání se zlepšenou ejekční frakcí (HFimpEF), která je již zohledněna v platných doporučeních ESC pro diagnosticku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání z roku 2021. HFimpEF sdružuje pacienty, u kterých se podařilo dosáhnout reverzní remodelace levé komory a EF LK u nich stoupla z původně redukované na normální nebo normálu blízkou hodnotu. Takových nemocných je s příchodem účinné farmakoterapie stále více, jejich optimální management není zatím úplně přesně popsán, byť americká doporučení již zmiňují vhodnost ponechání základní lékové čtyřkombinace. Dosažení HFimpEF je proto zásadní zahrnout do dokumentace pro účely nejenom klinické, ale také pro zachování úhrady léčiv vzhledem k aktuálně normální EF LK,“ upozornila MUDr. Lazárová.
Data pro použití empagliflozinu v indikaci srdečního selhání vycházejí z randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studií III. fáze EMPEROR‑Preserved a EMPEROR‑Reduced, do kterých byli nemocní rozřazeni podle EF LK s prahovou hodnotou 40 %. Randomizováni byli buď k empagliflozinu v dávce 10 mg denně, nebo k placebu, všichni užívali standardní terapii srdečního selhání. Do studie EMPEROR‑Preserved bylo zařazeno celkem 5 988 acientů s HFpEF. Medián délky sledování dosáhl 26,2 měsíce, během kterých užívání empagliflozinu vedlo k redukci primárního sledovaného parametru (kardiovaskulární mortalita, první hospitalizace pro srdeční selhání) o 21 procent (HR 0,79; 95% CI 0,69–0,90; p < 0,001). Analogicky studie EMPEROR‑Reduced se zúčastnilo 3 730 nemocných s poměrně pokročilou systolickou dysfunkcí myokardu, jednalo se nejčastěji o pacienty NYHA II s průměrnou EF LK 27 %. Naprostá většina z nich užívala betablokátor, ACEI, respektive sartan, a antagonistu mineralokortikoidního receptoru (MRA). Medián délky sledování dosáhl 16 měsíců, během kterých užívání empagliflozinu vedlo k redukci shodného primárního sledovaného parametru o 25 procent (HR 0,75; 95% CI 0,65–0,86; p < 0,001). Podávání empagliflozinu vedlo rovněž k redukci opakovaných hospitalizací pro srdeční selhání o 30 procent (HR 0,70; 95% CI 0,58–0,85; p < 0,001). Ty přitom nejenom snižují kvalitu života postižených, ale jsou také varovným prognostickým znakem. Jak ve studii EMPEROR‑Preserved, tak EMPEROR‑Reduced byly výsledky konzistentní bez ohledu na vstupní EF LK nebo přítomnost diabetu.
Studie přinesly novou koncepci léčby
Výsledky klinických studií s glifloziny provedených na pacientech napříč celým spektrem EF LK přinesly podle MUDr. Lazárové úplně novou koncepci léčby srdečního selhání. „Výhodou empagliflozinu je vedle jeho univerzálních indikací také jednoduchost praktického použití. Látka má jednotné dávkování 10 mg denně, a není ji tak nutné složitě titrovat nebo snižovat v závislosti na renální funkci. Empagliflozin je indikován i u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin s eGFR nad 20 ml/min/1,73 m2, u pacientů se snížením renální funkce je výhodou jeho renoprotektivní účinek. Ačkoli za jedním z mechanismů účinku empagliflozinu stojí osmotická diuréza se ztrátami sodíku a vody, jeho podávání není zatíženo výraznějším rizikem hypotenze a zdá se, že krevní tlak má tendenci snižovat spíše u pacientů původně hypertenzních. U některých, zejména křehčích pacientů ale může být diuretický efekt poměrně výrazný a namístě je případná úprava dávek diuretik, respektive doporučení dostatečného příjmu tekutin. Analogicky u diabetiků je riziko hypoglykémií nebo vážné diabetické ketoacidózy při užití gliflozinů velmi nízké, u osob užívajících inzulin nebo deriváty sulfonylurey by ale měly být nasazovány ve spolupráci s diabetologem. Efekt gliflozinů nastupuje velmi časně, během nízkých jednotek týdnů dochází k úpravě symptomů i poklesu natriuretických peptidů. Nežádoucí účinky jsou většinou mírné, častější jsou genitální infekty, pacient by tak měl být poučen o nutnosti zvýšené hygieny,“ řekla.
Změnu paradigmatu péče o nemocné s HFrEF přinesla doporučení ESC z roku 2021. Všem pacientům by měla být s třídou IA co nejrychleji zavedena léčba základními čtyřmi lékovými skupinami, které disponují daty pro snížení rizika hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality. Vedle jmenovitě empagliflozinu nebo dapagliflozinu jsou to betablokátory, MRA a ACEI nebo ARNI. Symptomaticky by měly být při retenci tekutin doplněny kličkovými diuretiky. Guidelines kladou důraz na časné zařazení všech čtyř skupin do terapeutického režimu, i kdyby to mělo být nejprve v malých dávkách s následným vytitrováním do maximálních tolerovaných dávek. „V případě HFpEF je situace složitější a evropská doporučení z roku 2021 ještě přesvědčivě zmiňují pouhá diuretika a léčbu rizikových faktorů a komorbidit. Klinická data pro zlepšení kardiovaskulární prognózy při podávání empagliflozinu ve studii EMPEROR‑Preserved byla totiž publikována na stejném setkání, na kterém byla již hotová odborná doporučení uveřejněna. Glifloziny se tak v indikaci HFpEF dostaly s třídou IIA až do společných amerických guidelines AHA/ACC/HFSA, se třídou IIB se potom ve stejné indikaci zmiňují MRA a ARNI. Ačkoli empagliflozin v indikaci HFpEF již schválila Evropská léková agentura, v České republice je stále hrazen jen v indikaci HFrEF, a to pouze pokud u nemocného přetrvávají symptomy na ACEI nebo sartanu, betablokátoru a MRA. Dostáváme se tak do paradoxní situace, kdy naměření EF LK 39 % nebo 41 % zásadně mění možnosti léčby, kterou pacient může dostat a která přitom disponuje klinickými daty bez ohledu na EF LK. To také odpovídá modernímu pohledu na srdeční selhání jako na klinické kontinuum s tím, že dělení podle EF LK je do jisté míry arbitrální. Zároveň je díky gliflozinům konečně co nabídnout i pacientům na té části spektra se zachovanou EF LK. Ti jsou přitom často starší, křehčí, s významnými komorbiditami a také častěji poddiagnostikováni z hlediska srdečního selhání, zejména pokud mají ještě normální natriuretické peptidy, nebo dokonce echokardiografii s klidově normálními plnicími tlaky. Takoví pacienti sice mají nepříjemné symptomy, ty ale mohou být bagatelizovány, nejsou sledováni kardiologem a léčí je praktický lékař bez přístupu k lékům s indikačním omezením,“ zamyslela se MUDr. Lazárová.
Úhradová omezení přinášejí problémy
Problematické je i úhradové omezení u HFrEF, které vyžaduje přetrvávající symptomy na třech dalších indikovaných lékových skupinách, jež je v rozporu s dostupnou evidencí i doporučenými postupy. „Glifloziny jsou se třídou IA doporučeny bez ohledu na účinnost dalších látek, protože disponují daty pro snížení kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro srdeční selhání a nejlepších výsledků dosahují ti pacienti, u kterých je zařazena celá čtyřkombinace. Nasazení všech čtyř základních skupin v ambulantním sektoru ale může být výzvou kvůli častějším kontrolám k úpravě dávky. Zařazení gliflozinu jako prvního by díky jednotnému dávkování a rychlému nástupu účinku bylo velmi praktické, tento postup podporují také data o účinnosti různých zahajovacích schémat. Matematický model účinnosti jednotlivých sekvencí zavedení základních čtyř lékových skupin hodnotila práce autorů Shen et al., uveřejněná v European Heart Journal v roce 2023. Ta využila data z šesti pivotních studií pro jednotlivé léky. Ponechání pacientů bez léčby vedlo během ročního období k teoretické incidenci hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin 280/1 000 pacientů a sekvence s pomalým zaváděním v pořadí inhibitor RAAS, betablokátor, MRA, záměna za ARNI a nakonec gliflozin během 24 týdnů (všechny látky zavedeny ve schématu během 22 týdnů, následuje uptitrace) k incidenci 129/1 000 pacientů. Naopak nejlépe vyšlo zkrácené, celkem dvanáctitýdenní schéma (všechny látky zavedeny během 8 týdnů, následu je uptitrace) s pořadím gliflozin, MRA, ARNI a betablokátor s incidencí uvedených příhod 81/1 000 pacientů. Zrychlení zaváděcího schématu mělo kromě toho vliv i na mortalitu, každé prodlení tak znamená zvýšenou úmrtnost. Podobně v modelu LIFE‑HF měl šedesátiletý muž s HFrEF, NYHA III, EF LK 25 %, léčený kombinací betablokátoru a ACEI pětileté riziko kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání 63 procent a očekávalo se, že bude bez hospitalizace pro srdeční selhání žít do 63,1 roku. Záměna ACEI na ARNI a přidání MRA a gliflozinu vedlo u stejného muže ke snížení pětiletého rizika o téměř polovinu na 33 procent a prodloužení přežití bez takové hospitalizace o téměř čtyři roky na 67,0 roku,“ vyjmenovala MUDr. Lazárová.